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一酸化窒素の高分子化DDS開発による肺局所デリバリーと難治性肺疾患治療戦略

开发一氧化氮聚合DDS治疗难治性肺部疾病的局部肺输送和治疗策略

基本信息

批准号：
18890219
负责人：
勝見英正
金额：
$ 1.68万
依托单位：
Kyoto Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (Start-up)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は、一酸化窒素(NO)供与体を利用したNOの肺選択的かつ持続的デリバリーによる効果的な難治性肺疾患治療を目的として、化学修飾により機能性分子を付与した新規高分子型NO供与体を開発するものである。平成18年度は、活性酸素消去酵素であるSuperoxide dismUtase(SOD)誘導体にNO供与部位であるS-nitrosothiolを多数結合させた高分子型NO供与体の開発に成功した。平成19年度は、SODと分子サイズが異なる高分子である牛血清アルブミン(BSA)をNOのキャリアとした新たな高分子型NO供与体の開発を試みた。BSA誘導体にSAIAを用いてSH基を導入し、isoamylnitdteと反応させたところ、BSA1分子あたり約5-10分子の:NOがS-nitrosothiolを介して化学的に導入できることが確認できた。そこで、難治性肺疾患と同様、活性酸素が臓器機能低下に大きく関与する肝臓虚血再灌流障害をモデル疾患として取り上げ、作成した高分子型NO供与体あ活性酸素障害に対する治療効果を評価したところ、高分子型NO供与体は既存の低分子NO供与体(SNAPS-nitrosoglutathione)と比較して、虚血再灌流により惹起される肝障害を顕著に抑制可能であることが示された。以上、SOD、BSAをキャリアと'した高分子型NO供与体の開発に成功し、活性酸素が惹起する障害に対して優れた治療効果を示すことを明らかにした。肺疾患治療に応用するには、経肺投与デバイスの開発等の課題があるが、肺高血圧症などの難治性肺疾患には、肺におけるNOレベルの減少に加えて、活性酸素の産生が大きく関与することが明らかとなっていることから、今回開発した高分子型NO供与体は、難治性肺疾患の新しい治療薬として有望であると考える。

This study aims to develop a novel polymeric NO donor for the treatment of refractory lung diseases by chemically modifying functional molecules for the use of NO as a donor and for the maintenance of NO in lung tissues. In 2018, the development of a polymer NO donor was successful due to the combination of most of the S-nitrothiol in the NO supply site of the active acid-eliminating enzyme Superoxide dismUtase(SOD) inducer. In 2019, the development of NO in the form of new polymer type was tested. BSA inducer SAIA is introduced with SH group, isoamylnitdte and BSA1 molecule, about 5-10 molecules, NO and S-nitrosodiol. Evaluation of therapeutic effects of refractory lung diseases, reactive acid disorders, liver deficiency, reperfusion disorders, high molecular NO donors, reactive acid disorders, and low molecular NO donors (SNAPS-nitrosoglutathione) can be used to inhibit liver damage caused by reperfusion. The above mentioned SOD, BSA and NO can be used to treat the disease. The research on the treatment of pulmonary diseases, pulmonary administration and development of pulmonary diseases, etc., is expected to increase the production of active acids, increase the production of active acids, increase the