Overcome of intolerable pain : improvement of intrathecal drugapplication and its clinical use.

克服难以忍受的疼痛：鞘内用药的改进及其临床应用。

• 批准号: 19500325
• 负责人: UEZONO Yasuhito
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Nagasaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19500325/
• 关键词: 神経伝達物質と受容体; GABA_B Receptor; 難治性疼痛; 緩和医療; バクロフェン; モルヒネ; オピオイド受容体; ITB療法; 電気生理学

内服、注射でのモルヒネが効かない痛みに対し、先進国ではモルヒネを髄腔内に投与する方法、さらには脊髄GABA_B受容体の活性化を目的として、バクロフェンの髄腔内投与が行われている。しかし両者とも持続投与で鎮痛効果が減弱することが判明している。これには、μオピオイド受容体、およびGABA_B受容体の脱感作が考えられている。μ受容体の脱感作にはG protein-coupledreceptor kinase 2 (GRK2), GRK3というリン酸化酵素が、GABA_B受容体脱感作にはGRK4, GRK5が関与することを見いだしたが、高濃度アゴニストで脱感作が促進されることがわかった。従って両受容体が脱感作を起こさないような低濃度の薬物を用いれば鎮痛効果の減弱、耐性の発現は少ないと考え、両者を同時に投与する方法を提唱した。また脱感作のメカニズムが違うことから、低濃度の薬物の組み合わせでも十分な鎮痛効果が得られると考えた1) クローン化μ受容体、GABA_B受容体、GRK2、GRK4、および内向き整流性Kチャネルを発現させたアフリカツメガエル卵母細胞において、低濃度のバクロフェン(10uM)+モルヒネ(1uM)は、バクロフェン単独(100uM), モルヒネ単独(10uM)で得られたKカレントの大きさとほぼ同程度かむしろ増強するカレントを示した。これは、低濃度の組み合わせでも十分な鎮痛効果を示すことを示唆するものである。2) この少量バクロフェン+モルヒネは、繰り返し投与においてKカレントを減弱させず、両受容体の脱感作をほとんど起こさなかった。3) 低容量バクロフェン+モルヒネ投与法は、受容体脱感作を引き起こすことなく鎮痛効果を持続させうる可能性を示唆する。実際の使用にあたっては、2剤の持つ副作用などを考慮しなければならないが、低濃度での副作用は起こりにくいことから、この組み合わせ療法は実際の臨床でも用いられる可能性がある。さらに動物モデル(ラット疼痛モデル)で検討を行う必要がある。4) ラット、マウスを用いての鎮痛効果を評価するシステムを立ち上げて、現在解析を行っているところである。

Oral administration, injection, and intracavitary administration of GABA_B receptor. The results of the study showed that there was no significant difference between the two groups. The receptor, GABA_B receptor, and its desensitization were examined. G protein-coupled receptor kinase 2 (GRK2), GRK3 and GABA_B receptor desensitization are related to GRK4 and GRK5, and high concentrations of GRK2 and GRK3 promote desensitization. The method of reducing analgesic effect, reducing tolerance and simultaneously administering low concentration of drug is proposed. The combination of low concentrations of the chemicals in oocytes and oocytes is very effective in relieving pain. The combination of low concentrations of the chemicals in oocytes and oocytes is very effective in relieving pain. The combination of low concentrations of the chemicals in oocytes and oocytes is very effective in relieving pain. The combination of low concentrations of the chemicals in oocytes and oocytes is very effective in relieving pain. A single (10uM) file was created to show the size of the file and the size of the file. The combination of low and low concentrations is very effective in relieving pain. 2)A small amount of the material is removed from the surface of the body, and the material is removed from the surface. 3)Low-volume analgesic effect is indicated by the possibility of drug delivery and receptor desensitization The possibility of side effects at low concentrations in combination with actual use in clinical practice is considered. The animal is in pain. It's necessary to discuss it. 4)For example, if you want to use the software, you can use the software.

项目成果

ITB(随腔内バクロフェン)療法-日本における新しい重度痙縮の治療

ITB（气管内巴氯芬）疗法——日本治疗严重痉挛的新疗法

• 发表时间: 2008
• 期刊: 日本薬理学会雑誌 131
• 作者: Maruta;T.;Yanagita;T.;Matsuo;K.,Uezono;Y.;Satoh;S.;Yoshikawa;N.;Nemoto;T.;Kobayashi;H.;Takasaki;M.;Wada;A.;Minoru Hojo・Yasuhito Uezono・Yuko Ando・Masafumi Takada ・Koji Sumikawa;Yuko Ando・Yasuhito Uezono・Masafumi Takada・Minoru Hojo・Koji Sumikawa;Yasuhito Uezono・Minoru Hojo・Yuko Ando・Masafumi Takada;Yasuhito Uezono ・Masato Kanaide ・Yuko Ando・Yuka Sudo・Minoru Hojo・Masafumi Takada・Koji Sumikawa・Kohtaro Taniyama;Yuko Ando・Minoru Hojo・Masafumi Takada・Yuka Sudo ・Masato Kanaide ・Koji Sumikawa ・Kohtaro Taniyama ・Yasuhito Uezono;Toyoaki Maruta ・Toshihiko Yanagita ・Kiyotaka Matuo・Yasuhito Uezono・Shinya Satoh・Takayuki Nemoto・Norie Yoshikawa・Tasuku Kanai・Hideyuki Kobayashi ・Akihiko Wada;高田正史・北條美能留・上園保仁・澄川耕二;安藤優子・斉藤貴夫・金出政人・上園保仁
• 通讯作者: 安藤優子・斉藤貴夫・金出政人・上園保仁

Intrathecal bacrofen therapy:a new method of treatment for severe spasticity in Japan.

鞘内注射巴克芬疗法：日本治疗严重痉挛的新方法。

• 发表时间: 2008
• 期刊: Nippon Yakurigaku Zasshi. 131(2)
• 作者: ANDO;Y.;UEZONO;Y;et. al.
• 通讯作者: et. al.

ケタミンはバクロフェンによるGABA_B受容体の脱感作を抑制する : ケタミンによるバクロフェン耐性制御の可能性について

氯胺酮抑制巴氯芬诱导的 GABA_B 受体脱敏：氯胺酮控制巴氯芬耐药的可能性

• 发表时间: 2008
• 作者: H Azuma;H Nomi;N Ibuki;N Tomita;R Morishita;S Horie;S Takahara;Y Katsuoka.;Kazuyuki Sakai;Shoji Matsunaga;Shuhei Matsumoto;Hiroaki Murata;Hiroshi Miyoshi;Koji Sumikawa;上園保仁;上園保仁;上園保仁;Minoru Hojo;Yuko Ando;上園保仁;安藤優子;成田年;成田年;Minoru Hojo;Yuko Ando;鈴木勉;鈴木雅美;須藤結香;中口加奈子;上園保仁;Yuko Ando;Shinji Kurata;安藤優子;上園保仁;安藤優子;須藤結香;上園保仁;松原岳大;須藤結香;安藤優子;Yuko Ando;Minoru Ho jo;Yuko Ando;安藤優子
• 通讯作者: 安藤優子

Lysophosphatidic acid‐LPA1 receptor–Rho–Rho kinase‐induced up‐regulation of Nav1.7 sodium channel mRNA and protein in adrenal chromaffin cells: enhancement of 22Na+ influx, 45Ca2+ influx and catecholamine secretion

• DOI: 10.1111/j.1471-4159.2007.05143.x
• 发表时间: 2008-04
• 期刊: Journal of Neurochemistry
• 影响因子: 4.7
• 作者: Toyoaki Maruta;T. Yanagita;Kiyotaka Matsuo;Y. Uezono;Shinya Satoh;Takayuki Nemoto;Norie Yoshikawa;Hideyuki Kobayashi;M. Takasaki;A. Wada

Heterodimerized μ-Opioid and Cannabinoid CB 1 Receptors Are Involved in Their Cross-Talk Analgesia.

异二聚化 μ-阿片类药物和大麻素 CB 1 受体参与其串扰镇痛。

• 发表时间: 2008
• 作者: 北條美能留;上園保仁;安藤優子;高田正史;澄川耕二
• 通讯作者: 澄川耕二