The epigenetic control of nuclear receptor functions in response to environmental stress

核受体功能响应环境应激的表观遗传控制

• 批准号: 19590124
• 负责人: SATOSHI Numazawa
• 金额: $ 1.91万
• 依托单位: Showa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19590124/
• 关键词: 環境衛生学; 薬物代謝; 核内受容体; 薬物代謝酵素; エピジェネティクス; 酵素誘導; エピジェネティック調節; 転写因子; クロマチン構造

本研究は、フェノバルビタール(PB)型のシトクロムP450(CYP)誘導剤によりAMP活性化キナーゼ(AMPK)が活性化することをin vivoにおいて明らかにした。また、PBによるCYP2B誘導が減弱し、さらにconstitutive active receptor(CAR)の核移行及びPB応答配列(PBREM)の転写活性が起きない肝がんモデルにおいて、PBによるAMPKの活性化が全く生じなかった。さらに、AMPK活性化は、CARの核移行とPBREMの転写活性化を誘導し、AMPKを阻害するとPBによるPBREM転写活性化及びCyp2b誘導作用が抑制されたことから、PBによるAMPKの活性化とCyp2bの誘導には強い因果関係が存在することが明らかとなった。しかし、AMPK活性化剤は、Cyp2b誘導作用を示さなかったことから、AMPK活性化は、in vivoにおいてCYP2B遺伝子の転写に対する必要十分条件ではないことが明らかとなった。そこで、PBによるCYP2B誘導のエピジェネティックな調節について解析したところ、AMPK活性化はPBREM領域付近のクロマチンの活性化とは無関係であることが示され、プロモーター領域における他の転写因子との相互作用が重要であると考えられた。

这项研究表明，体内表明苯巴比妥（PB）型细胞色素P450（CYP）诱导剂激活AMP激活的激酶（AMPK）。此外，在肝癌模型中，PB诱导CYP2B诱导，其中本构型活性受体（CAR）的核易位和PB响应序列（PBREM）的转录活性不发生，没有PB发生AMPK的激活。此外，AMPK激活诱导CAR的核转运和PBREM的转录激活，并抑制AMPK抑制了PBREM转录激活和CYP2B诱导效应，这表明PB诱导的AMPK激活和CYPK2B诱导之间存在牢固的因果关系。但是，由于AMPK激活剂没有表现出CYP2B诱导的效果，因此据表明，AMPK激活不是体内CYP2B基因转录的必要和足够条件。因此，通过Pb对CYP2B诱导的表观遗传调节的分析表明，AMPK激活与PBREM区域附近的染色质激活无关，并且人们认为与启动子区域中与其他转录因子的相互作用很重要。

项目成果

The anti-inflammatory activity of Phellinus linteus (Berk,&M.A.Curt.) is mediated through the PACdelta/Nrf2/ARE signaling to up-regulation of heme oxygenase-1

桑黄 (Berk,

• 发表时间: 2007
• 期刊: J Ethnopharmacol. 113・2
• 作者: Kim BC;Jeon WK;Hong HY;Jeon KB;Hahn JH;Kim YM;Numazawa S;Yosida T;Park EE;Lim CJ.
• 通讯作者: Lim CJ.

Regulation of the susceptibility to oxidative stress by cysteine availability in pancreatic beta-cells

通过胰腺β细胞中半胱氨酸的可用性调节氧化应激的易感性

• 发表时间: 2008
• 期刊: Am J Physiol Cell Physiol. 295
• 作者: Numazawa S;Sakaguchi H;Aoki R;Taira T;Yoshida T.
• 通讯作者: Yoshida T.

フェノバルビタールによるCYP2Bプロモーター領域の調節

苯巴比妥对 CYP2B 启动子区域的调节

• 发表时间: 2008
• 作者: 進藤 佐和子;沼澤 聡;吉田 武美
• 通讯作者: 吉田 武美

Negative feedback regulation of lipopolysaccharide-induced inducible nitric oxide synthase gene expression by heme oxygenase-1 induction

血红素加氧酶-1诱导对脂多糖诱导的诱导型一氧化氮合酶基因表达的负反馈调节

• 发表时间: 2008
• 期刊: Mol Immunol 45
• 作者: Ashino T;Yamanaka R;Yamamoto M;Shimokawa H;Sekikawa K;Iwakura Y;Shioda s;Numazawa s;Voshida T.
• 通讯作者: Voshida T.

Negative feedback regulation of lipopolysaccharide-induced induciblenitric oxide synthase gene expression by heme oxygenase-1 induction

血红素加氧酶-1诱导脂多糖诱导的诱导型一氧化氮合酶基因表达的负反馈调节

• 发表时间: 2008
• 期刊: Mol Immunol. 45・7
• 作者: Ashino T;Yamanaka R;Yamamoto M;Shimokawa H;Sekikawa K;Iwakura Y;Shioda S;Numazawa S;Yoshida T.
• 通讯作者: Yoshida T.