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Pathophysiological contribution of endoplasmic reticulum stress in the kidney

肾脏内质网应激的病理生理学贡献

基本信息

批准号：
19590939
负责人：
INAGI Reiko
金额：
$ 2.91万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19590939/
关键词：
Endoplasmic reticulum stress preconditioning Unfolded protein response 小胞体シャペロン翻訳制御 Thy-1 腎炎慢性腎臓病糸球体障害尿細管障害 ER stress preconditioning ER chaperone Thy-1腎炎蛋白翻訳抑制因子 GRP78 eIF2α PERK 糸球体尿細管

项目摘要

初年度に、各種腎臓病モデルラット(ネフローゼ、糸球体腎炎、急性虚血性腎不全)を用いて、糸球体や尿細管病変部において小胞体ストレス、及びその細胞応答経路(unfolded proteinresponse : UPR)が著しく亢進していることを明らかにしてきた。そこで次年度は、それら病変部の小胞体ストレスが病態形成・進展に関与すること、さらにそれを標的とした治療戦略の可能性を明らかにする目的で、小胞体ストレスpreconditioning(腎疾患誘導前に腎障害を及ぼさない少量の小胞体ストレス誘導剤、ツニカマイシンあるいはタプシガルギンを前投与)の腎保護効果を検討した。その結果、小胞体ストレスpreconditioning、つまり腎毒性の無い少量のツニカマイシンあるいはタプシガルギン投与は腎病理や機能に影響を及ぼすことなく軽度のUPR(GRP78 やORP150などの小胞体シャペロン発現亢進やeIF2α, PERKのリン酸を介した翻訳抑制経路の活性化)を誘導した。preconditioning4日後にThy-1腎炎を誘導すると、未処置の対照群に比し、糸球体病変(microaneurysm、糸球体の癒着や肥大、メサンギウム細胞増殖)や腎機能低下(蛋白尿)が著明に軽減した。その際、preconditioning群では、Thy-1腎炎で誘導される過剰なUPR亢進(小胞体シャペロン発現誘導や翻訳抑制)が著明に抑制されており、小胞体ストレスpreconditioningによるbasal UPRの軽度惹起が糸球体障害に対して保護的に働くことが明らかとなった。これら成果によって、basal UPRの惹起は腎障害時の腎臓構成細胞の小胞体機能維持、ひいては腎保護効果を有することが示され、腎病態進展時に生じる過剰なUPR変動を制御することによる治療効果の可能性が示唆された。

At the beginning of the year, the patients of the first year and every group of patients were diagnosed by the use of microsomia, spheroid inflammation, acute hypovolemic insufficiency, microsomal dysplasia, and microsomal response (unfolded proteinresponse: UPR). In the next year, in the disease department of the disease, the progress of the formation of small cell bodies and the development of disease, the possibility of treatment of small cell bodies in the second year, the possibility of prevention and treatment of small cell bodies, small cell bodies, small cell Please tell me that you will not be able to protect the results. The results showed that there was no significant difference in the results of the results, the preconditioning of the small ORP150, the toxicity of the small cell, the small In the future, preconditioning4 showed that the Thy-1 infection caused by chronic hepatitis, the population comparison of the untreated ones, the microaneurysm, the hypertrophy of the coccidiosis, the cytophagy of the coccidiosis, and the low mechanical capacity (albuminuria) were related to the diagnosis of the disease. Stress, preconditioning, and Thy-1 inflammation lead to increased levels of UPR (inhibition of basal UPR in small cells). The inhibition of basal UPR in small cells leads to significant changes in the protection of spheroids. In the event of a failure of the results, the failure of the basal UPR, the maintenance of the cytoskeleton, the protection of the results of the disease, and the possibility of the prevention and treatment of the disease during the progression of the disease, the possibility of the prevention and treatment of the disease.