The mechanism of unfolded protein response failure via excess or deficiency of nutrients

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小胞体ストレス応答は、細胞死と細胞生存のバランスを制御する生体内恒常性維持機構である。近年、加齢や生活習慣病の発症に伴い、小胞体ストレス応答が一様に活性化せず細胞生存シグナルが低下する”小胞体ストレス応答異常”が種々の疾患を悪化させることが報告されているが、その原因は全く明らかでない。我々は、同じく加齢や生活習慣病の発症に伴い血中濃度が上昇する栄養素が小胞体ストレス応答関連mRNAの安定化を制御することがこの異常の一因であることを見出した。本年度はまず、そのストレス応答に重要であるストレス顆粒に関する研究を、米国Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical SchoolのAnderson/Ivanov研究室に留学することで行った。ストレス顆粒とは小胞体ストレスをはじめとする種々の細胞内ストレスにより細胞質に一過的に液-液相分離によって形成されるRNA顆粒であり、ストレス下におけるRNAの安定化制御に大きな影響を及ぼす。しかし小胞体ストレス応答異常が生じるような慢性的なストレス下におけるストレス顆粒の観察はこれまでなされていなかった。本研究の結果として、培養細胞に対する長時間のストレス誘導剤刺激はストレス顆粒形成能力を著しく低下させることを明らかにし、その機序の一部シグナルを明らかにした。また、新規のストレス顆粒制御因子の存在を示唆した。このストレス顆粒形成異常は小胞体ストレス応答異常の機序を明らかにするために重要なイベントである可能性がある。