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ユビキチンシステムによる造血幹細胞制御と白血病化

泛素系统对造血干细胞的控制和白血病发生

基本信息

批准号：
19591136
负责人：
松岡佐保子
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19591136/
关键词：
造血幹細胞白血病ユビキチン Fbxw7 c-Myc Notch p53

项目摘要

ユビキチン-プロテオゾームシステムは細胞周期制御やアポトーシス、シグナル伝達、DNA修復などの様々な生理現象をたんぱく分解を通じて制御している。Fbxw7はSCF型のユビキチンリガーゼのコンポーネントで、Myc,cyclin E,Notch,c-Junなど細胞周期を正に回転させる分子のユビキチン化を制御している。Notchやc-Mycは、造血幹細胞の維持機構に重要な役割を果たしていることが以前より知られていることから、我々はFbxw7が造血幹細胞の細胞周期制御と造血の維持に何らかの働きをしているのではないかという仮説を立てた。そこで本研究では、血液細胞特異的にFbxw7を欠失するコンディショナルノックアウトマウスを作製し、主に造血幹細胞におけるFbxw7の役割について解析した。血液細胞特異的にFbxw7を欠失したマウスでは、細胞周期の過剰な促進とp53依存性のアポトーシスの亢進による造血幹細胞の減少が認められた。興味深いことに、Fbxw7の欠失は、経時的にp53の機能抑制を生じ、T-cell acute lymphoblastic leukemia(T-ALL)を発症させた。Fbxw7は、造血幹細胞の減少と白血病発症をともに抑制する分子として機能していることが明らかになった。我々はさらにヒトT-ALL患者症例の解析で、Fbxw7の変異を持つ症例があることを確認し、マウス同様ヒトでもFbxw7の機能低下がT-ALLの発症に関わっていることが示唆された。

Cell cycle control, DNA repair, and physiological phenomena are controlled by the natural decomposition of DNA. Fbxw7 can control molecular traffic in SCF-type cells such as Myc,cyclin E,Notch, and c-Jun, which can correct the cell cycle. Notch C-Myc is an important component of hematopoietic stem cell maintenance mechanism. In this study, we analyzed the function of Fbxw7 in hematopoietic stem cells. Blood cell-specific Fbxw7 deficiency, cell cycle over-stimulation, p53-dependent over-stimulation, hematopoietic stem cell reduction Fbxw7 is absent, functional inhibition of p53 occurs in the brain, and T-cell acute lymphoblastic leukemia(T-ALL) occurs. Fbxw7 reduces the molecular function of hematopoietic stem cells. We have analyzed the symptoms of T-ALL patients, confirmed the different symptoms of Fbxw7, and showed the relationship between the low function of Fbxw7 and the development of T-ALL.