Epigenetic modification in pediatric malignancies:Analysis of chromatin regulation by Polycomb proteins

儿科恶性肿瘤的表观遗传修饰：多梳蛋白染色质调控分析

基本信息

批准号：
19591272
负责人：
KAMIJO TAKEHIKO
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Chiba Cancer Center (Research Institute)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

これまでの研究によって、神経芽腫におけるMYCNの新規ターゲット検索を行った結果、遺伝子発現の抑制を介して発がん起序に深く関与するポリコーム複合体の構成分子BMI1を見出した。MYCNによってBMI1の転写が調節され、In vivoにおけるMYCNのBMI1プロモーターへの結合をChIPアッセイで検証した。BMI1の発現は神経芽腫細胞の増殖を促進した。また神経芽腫細胞の分化誘導においてBMI1が分化を抑制していることが示された。さらに、BMI1のノックダウン系および過剰発現系の実験を行った結果、神経芽腫細胞の増殖・分化に関るBMI1の発現調節標的分子として、がん抑制遺伝子p14ARFとp16INK4a以外の重要な分子の存在が推定された。このBMI1標的遺伝子のスクリーニングをBMI1ノックダウン細胞での発現チップ解析にて行った結果、当研究所でこれまで神経芽腫で予後を左右する因子であり、がん抑制遺伝子であると報告していた分子が標的である可能性を見出した。このBMI1標的遺伝子のスクリーニングをBMI1ノックダウン細胞での発現チップ解析にて行った結果、当研究所でこれまで神経芽腫で予後を左右する因子であり、がん抑制遺伝子であると報告していた分子が標的である可能性を見出した。

先前的研究已经在神经母细胞瘤中对MYCN进行了新的靶标搜索，并发现BMI1是PolyComb复合物的组成分子，该分子通过抑制基因表达而与癌变深深地涉及。 MYCN通过CHIP分析验证了MYCN在体内的BMI1转录和MYCN与BMI1启动子的结合。 BMI1的表达促进了神经母细胞瘤细胞的增殖。还表明，BMI1抑制了诱导神经母细胞瘤细胞的分化。此外，由于BMI1的敲低和过表达的实验，据估计，除癌症抑制基因p14arf和p16ink4a以外，重要分子的存在是控制神经母细胞瘤细胞中BMI1表达的靶标分子，该细胞中与Neuroblastoma涉及的细胞中有关，而神经母细胞瘤中涉及Neuroblistoma和Neuroblastoma of Neuroblastoma compliforcation and Neuroblastoma。使用BMI1敲除细胞中的表达芯片分析筛选该BMI1靶基因，发现我们的实验室先前据报道是神经母细胞瘤的预后因素和癌症抑制基因的预后因素。使用BMI1敲除细胞中的表达芯片分析筛选该BMI1靶基因，发现我们的实验室先前据报道是神经母细胞瘤的预后因素和癌症抑制基因的预后因素。