Molecular mechanisms of the antineoplastic agents inhibiting DNA replication and their applications to cancer patient treatmen

抗肿瘤药物抑制DNA复制的分子机制及其在癌症患者治疗中的应用

• 批准号: 19591274
• 负责人: OKAMURA Jun
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Department of Clinical Research, National Hospital Organization National Kyushu Cancer Center
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19591274/
• 关键词: DNA複製; 抗癌剤; 代謝拮抗剤; 塩基アナログ; chain terminator; DNAポリメラーゼ; Chain terminator

本研究は、メソトレキセート(MTX)、6-MP、Ara-Cといった抗癌剤がDNA複製を障害する分子メカニズムを明らかにし、この過程を修飾する諸因子を明らかにすることで、これら因子群を薬剤感受性バイオマーカーとして開発することを目的とした。Ara-C、6-MPなどの塩基アナログ、およびMTXなどの葉酸拮抗剤が、DNA合成においてDNAポリメラーゼがヌクレオチドを取り込む反応を阻害する具体的な分子メカニズムを明らかにするために、ヒト細胞において主にDNA複製を担うDNAポリメラーゼのひとつ、pol delta複合体の精製をおこなった。また、このような精製標品や細胞粗抽出液を用いて、DNA複製反応におけるこれら抗癌剤の効果を観察するために、2本鎖環状DNA(プラスミド)基質を用いたgap-fillingアッセイ系を構築した。さらに、ヌクレオチド・プール不均衡がどのようにDNA複製を修飾するのか、5-FUによりもたらされるヌクレオチド・プール不均衡をモデルとして、基礎的検討を行うことを計画した。ヌクレオチド・プール不均衡は、チミジル酸合成酵素遺伝子発現の多寡によって修飾される。チミジル酸合成酵素遺伝子発現レベルを薬剤によって調節可能な細胞株が樹立されたため、この系を用いて、今後詳細な観察を行う。

本研究以甲氨蝶呤（MTX）、6-MP、Ara-C为靶点，研究抗心肌细胞DNA损伤的分子机制，探讨抗心肌细胞DNA损伤的分子机制，探讨抗心肌细胞DNA损伤的分子机制，探讨抗心肌细胞DNA损伤的分子机制。Ara-C、6-MP抗甲氨蝶呤（MTX）、DNA合成酶原DNA酶抑制剂、抗甲氨蝶呤（MTX）、抗甲氨蝶呤（MTX）抗甲蝶呤荧光素酶、脱氧核糖核酸特异性探针、DNA提取液、抗肿瘤活性示踪剂、2本脱氧核糖核酸（DNA）基序用荧光素缺口填充法。结果表明，5-FU可明显抑制肿瘤细胞的增殖，促进肿瘤细胞的增殖，促进肿瘤细胞的增殖。ヌクレオチド·プール不均衡は、チミジル酸合成酵素遺伝子発現の多寡によって修飾される。チミジル酸合成酵素遺伝子発現レベルを薬剤によって調節可能な細胞株が樹立されたため、この系を用いて、今後詳細な観察を行う。

项目成果

Kinetics of HTLV-1 proviral loads after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation using reduced intensity conditioning for adult T-cell leukemia/lymphoma

使用降低强度调节治疗成人 T 细胞白血病/淋巴瘤的同种异体造血干细胞移植后 HTLV-1 前病毒载量的动力学

• 发表时间: 2007
• 作者: Utsunomiya A;Tanosaki R;Uike N;Masuda M;Saburi Y;Tomonaga M;Etoh T;Kikuchi H;Harada M;Kawano F;Choi I;Matsuoka M;Kannagi M;Sonoda S;Okamura J
• 通讯作者: Okamura J

Low-dose methotrexate for the treatment of acute and chronic graft-versus-host disease in children

小剂量甲氨蝶呤治疗儿童急慢性移植物抗宿主病

• 发表时间: 2008
• 期刊: Bone Marrow Transplant 41
• 作者: Inagaki J;Nagatoshi Y;Hatanao M;Isomura N;Okamura J
• 通讯作者: Okamura J

Treatment results of acute lymphoblastic leukemia in children : Japanese experience.

儿童急性淋巴细胞白血病的治疗结果：日本经验。

• 发表时间: 2007
• 作者: Hishizawa M;Kanda J;Utsunomiya A;Taniguchi T;Eto T;Moriuchi Y;Tanosaki R;Kawano F;Miyazaki Y;Nagafuji K;Hara M;Yoshiba F;Takanashi M;Kai S;Atsuta Y;Kawase T;Nagamura-Inoue T;Matsuo K,Kato S;Morishima Y;Okamura J;Kodera Y;Uchiyama T;Okamura J;Okamura J
• 通讯作者: Okamura J

Diversity in Tax specific T-cell responses among asymptomatic HTLV-I carriers

无症状 HTLV-I 携带者中税务特异性 T 细胞反应的多样性

• 发表时间: 2007
• 作者: Shimizu Y;Kurihara K;Takamori A;Harashima N;Utsunomiya A;Okamura J;Nishigaki K;Masuda T;Kannagi M
• 通讯作者: Kannagi M

Presence of Tax-specific cytotoxic T lymphocytes in adult T-cell leukemia patients and their functional failure

成人 T 细胞白血病患者中存在 Tax 特异性细胞毒性 T 淋巴细胞及其功能衰竭

• 发表时间: 2007
• 作者: Takamori A;Kurihara K;Shimizu Y;Harashima N;Choi I;Uike N;Tanosaki R;Utsunomiya A;Okamura J;Kannagi M
• 通讯作者: Kannagi M