Aspirin enhances antigen-induced leukotriene synthesis in mast cells via dihydropyridine-sensitive calcium entry: implication for aspirin intolerance

アスピリン(ASA)は抗炎症目的に様々な疾患で多用されているが、その一方でアスピリン不耐症などにおいて即時型アレルギーの増強因子として作用することが臨床上の問題点になっている。これらの反応ではロイコトリエン(LT)産生が亢進し、それに関与するLT合成酵素の殆どがマスト細胞に発現していると考えられているが、その機序は解明されていない。研究者はこれらの機序を解明する目的で平成19年度から本研究をい、平成20年度には以下の結果を得た。まず研究分担者の鈴木らはマスト細胞を抗原刺激するとカルシウム非依存性カルシム流入経路が活性化されることをみいだし、これをBiochem Pharmacol2008に報告している。このカルシウム流入には複数のチャンネルの関与が示唆がされるが、そのうちの1つは、薬理学的に興奮性細胞に存在しdihydropyridine(DHP)感受性を湿すL型カルシウムチャンネル(L-type Ca^<2+> channels LTCCs)に類似する。LTCCsは電位依存性カルシウムチャンネルのなかで開口時間の長いタイプで、CRAcチャンネルよりもはるかに大量のカルシウム流入を起こすことができる。またマスト細胞のLTCCs類似チャンネルはIgEを介して活性化され、サイトカイン産生を制御している。そこでマスト細胞を用いてASAによるDHP感受性チャンネルを介したLT産生経路の活性化を調べたところ、低濃度のASAはDHP感受性チャンネルを撰択的に活性化してIgEを介するマスト細胞のLT産生を増強していることがわかった。今回の研究を通して研究者らは、シクロオキシゲナーゼ活性阻害とは異なった新しいASAのマスト細胞に対する作用機序、則ちIgE非依存性ASAがカルシウム応答を調節することにより、IgEを介するマスト細胞を修飾することをみいだした。今後さらに研究を発展させ、ASAが即時型アレルギー反応を増悪化させる分子機序を解明する予定である。

アスピリン(ASA)は抗炎症目的に様々な疾患で多用されているが、その一方でアスピリン不耐症などにおいて即時型アレルギーの増強因子として作用することが臨床上の問題点になっている。これらの反応ではロイコトリエン(LT)産生が亢進し、それに関与するLT合成酵素の殆どがマスト細胞に発現していると考えられているが、その機序は解明されていない。研究者はこれらの機序を解明する目的で平成19年度から本研究をい、平成20年度には以下の結果を得た。まず研究分担者の鈴木らはマスト細胞を抗原刺激するとカルシウム非依存性カルシム流入経路が活性化されることをみいだし、これをBiochem Pharmacol2008に報告している。このカルシウム流入には複数のチャンネルの関与が示唆がされるが、そのうちの1つは、薬理学的に興奮性細胞に存在しdihydropyridine(DHP)感受性を湿すL型カルシウムチャンネル(L-type Ca^<2+> channels LTCCs)に類似する。LTCCsは電位依存性カルシウムチャンネルのなかで開口時間の長いタイプで、CRAcチャンネルよりもはるかに大量のカルシウム流入を起こすことができる。またマスト細胞のLTCCs類似チャンネルはIgEを介して活性化され、サイトカイン産生を制御している。そこでマスト細胞を用いてASAによるDHP感受性チャンネルを介したLT産生経路の活性化を調べたところ、低濃度のASAはDHP感受性チャンネルを撰択的に活性化してIgEを介するマスト細胞のLT産生を増強していることがわかった。今回の研究を通して研究者らは、シクロオキシゲナーゼ活性阻害とは異なった新しいASAのマスト細胞に対する作用機序、則ちIgE非依存性ASAがカルシウム応答を調節することにより、IgEを介するマスト細胞を修飾することをみいだした。今後さらに研究を発展させ、ASAが即時型アレルギー反応を増悪化させる分子機序を解明する予定である。