Molecular mechanism of large genome deletion induced byDisrupting BRCA1-related gene, FA-J.

ファンコニ貧血(Fanconi Anemia, FA)はまれな小児遺伝性疾患で、骨髄不全、骨格異常、高発がん性が主な臨床症状である。平成17年、新たなFA原因遺伝子として同定されたFA-Jは、以前に家族性乳がん原因遺伝子BRCA1と会合するDNAヘリケースとして同定されたBACH1と同一であることが判明し、家族性乳がん発症とFA経路との関連が示唆された。申請者は、ニワトリDT40細胞FA-J破壊株を解析していたところ、免疫グロブリン重鎖(Immunoglobulin Heavy chain ; IgH)遺伝子座可変領域のVDJ組換えを完了した転写活性アリルが特異的に高頻度で染色体上から欠失を起こすことを見出し、平成19年度より本助成金を受け研究を開始した。平成19年度は、まずFA-J破壊株で見られるIgH遺伝子座欠失がIgH遺伝子座領域とその周辺に限局したものであることをFISH法などで明らかにした。平成20年に入り、FA-JにDNA上のG quadruplexという2次構造を解消する活性があることが報告された。IgH遺伝子座はG quadruplexを作りやすい配列を多く含んでおり、FA-J欠損のためうまく解消されずに残ったゲノム上の2次構造により上記表現型が現れると予想された。実際、FA-J欠損細胞は、G quadruplexを安定化する化合物TMPyP4に対して感受性を示した。FA-JとG quadruplexとの関連があることを支持する結果と考えられる。

ファンコニ貧血(Fanconi Anemia, FA)はまれな小児遺伝性疾患で、骨髄不全、骨格異常、高発がん性が主な臨床症状である。平成17年、新たなFA原因遺伝子として同定されたFA-Jは、以前に家族性乳がん原因遺伝子BRCA1と会合するDNAヘリケースとして同定されたBACH1と同一であることが判明し、家族性乳がん発症とFA経路との関連が示唆された。申請者は、ニワトリDT40細胞FA-J破壊株を解析していたところ、免疫グロブリン重鎖(Immunoglobulin Heavy chain ; IgH)遺伝子座可変領域のVDJ組換えを完了した転写活性アリルが特異的に高頻度で染色体上から欠失を起こすことを見出し、平成19年度より本助成金を受け研究を開始した。平成19年度は、まずFA-J破壊株で見られるIgH遺伝子座欠失がIgH遺伝子座領域とその周辺に限局したものであることをFISH法などで明らかにした。平成20年に入り、FA-JにDNA上のG quadruplexという2次構造を解消する活性があることが報告された。IgH遺伝子座はG quadruplexを作りやすい配列を多く含んでおり、FA-J欠損のためうまく解消されずに残ったゲノム上の2次構造により上記表現型が現れると予想された。実際、FA-J欠損細胞は、G quadruplexを安定化する化合物TMPyP4に対して感受性を示した。FA-JとG quadruplexとの関連があることを支持する結果と考えられる。