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Molecular mechanism of large genome deletion induced byDisrupting BRCA1-related gene, FA-J.

破坏BRCA1相关基因FA-J诱导大基因组缺失的分子机制。

基本信息

批准号：
19790234
负责人：
KITAO Hiroyuki
金额：
$ 2.42万
依托单位：
Kyushu University (2008)Kyoto University (2007)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19790234/
关键词：
ファンコニ貧血 FANCJ ゲノム不安定性家族性乳癌 BRCA1 家族性乳がん BRCAI

项目摘要

ファンコニ貧血(Fanconi Anemia, FA)はまれな小児遺伝性疾患で、骨髄不全、骨格異常、高発がん性が主な臨床症状である。平成17年、新たなFA原因遺伝子として同定されたFA-Jは、以前に家族性乳がん原因遺伝子BRCA1と会合するDNAヘリケースとして同定されたBACH1と同一であることが判明し、家族性乳がん発症とFA経路との関連が示唆された。申請者は、ニワトリDT40細胞FA-J破壊株を解析していたところ、免疫グロブリン重鎖(Immunoglobulin Heavy chain ; IgH)遺伝子座可変領域のVDJ組換えを完了した転写活性アリルが特異的に高頻度で染色体上から欠失を起こすことを見出し、平成19年度より本助成金を受け研究を開始した。平成19年度は、まずFA-J破壊株で見られるIgH遺伝子座欠失がIgH遺伝子座領域とその周辺に限局したものであることをFISH法などで明らかにした。平成20年に入り、FA-JにDNA上のG quadruplexという2次構造を解消する活性があることが報告された。IgH遺伝子座はG quadruplexを作りやすい配列を多く含んでおり、FA-J欠損のためうまく解消されずに残ったゲノム上の2次構造により上記表現型が現れると予想された。実際、FA-J欠損細胞は、G quadruplexを安定化する化合物TMPyP4に対して感受性を示した。FA-JとG quadruplexとの関連があることを支持する結果と考えられる。

Fanconi Anemia (FA) is a disease characterized by childhood genetic disorders, bone defects, skeletal abnormalities, and hyperthyroidism. In the 17th year of Heisei, the new FA cause gene was identified as FA-J, and the previous familial breast cause gene BRCA1 was identified as BACH1. The applicant has completed the VDJ component transformation in the variable domain of the immune lobulin Heavy chain (IgH) gene locus in DT40 cell FA-J strain analysis, and has started the study of the high frequency of chromosome deletion in Heisei 19. In 2019, the FA-J strain was found to be deficient in IgH gene, and the FISH method was used to detect the IgH gene. In the 20th year of Heisei, the G quadruplex on FA-J DNA was released. The G quadruplex of the IgH gene is composed of two parts: one part is composed of two parts, the other part is composed of two parts. In fact, FA-J deficient cells are sensitive to TMPyP4, a compound that stabilizes G quadruplexes. FA-J and G quadruplex