Ｔ細胞分化可塑性の分子メカニズムの解明と免疫疾患治療への応用

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ナイーブT細胞から誘導性抑制性T細胞(iTreg)を作製し免疫疾患治療や臓器移植の拒絶反応の軽減に適用できる事が多くのモデル系で示されている。しかし多くの自己免疫疾患では抗原が同定されていない。抗原特異的なエフェクターT細胞をTregに転換することが最も効果的な治療法になりうると考えられる。そこで高度に分化させたTh1やTh17からFoxp3陽性Tregを作製することを試みた。しかし一旦分化したTh1やTh17細胞は通常のTGFβ存在下の培養条件下ではFoxp3を発現誘導することはできなかった。そこでメモリー化を促進するためにTh1細胞を胸腺ストローマ細胞株Tst4フィーダー細胞上で培養したところ5%ほどの細胞がFoxp3陽性となった。さらにヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤(BIXO1294)、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤(5AzaC)、ヒストン脱アセチラーゼ阻害剤などのエピジェネティック阻害剤の添加によってさらにFoxp3陽性細胞が増加する条件を見いだした。これらの細胞をFoxp3でソーティングし遺伝子プロファイリングを行ったところ、CD25やCTLA4の発現などTregとして機能分子を発現していることがわかった。今後このようなreprogramed Tregが個体でも機能するのか検討する。さらに様々な薬剤の組み合わせを行ってTh17から最も効率よくiTregを誘導する条件を検討した。最も効率よく誘導する組み合わせとして5aza-dC、ATRA、Rapamycin、8-Br-cAMP、TWSll9という5つの薬剤を組み合わせることによって相乗的にTh17からFoxp3陽性Tregを誘導する効果が見られた。