T細胞分化可塑性の分子メカニズムの解明と免疫疾患治療への応用

T细胞分化可塑性分子机制阐明及其在免疫疾病治疗中的应用

基本信息

项目摘要

ナイーブT細胞から誘導性抑制性T細胞(iTreg)を作製し免疫疾患治療や臓器移植の拒絶反応の軽減に適用できる事が多くのモデル系で示されている。しかし多くの自己免疫疾患では抗原が同定されていない。抗原特異的なエフェクターT細胞をTregに転換することが最も効果的な治療法になりうると考えられる。そこで高度に分化させたTh1やTh17からFoxp3陽性Tregを作製することを試みた。しかし一旦分化したTh1やTh17細胞は通常のTGFβ存在下の培養条件下ではFoxp3を発現誘導することはできなかった。そこでメモリー化を促進するためにTh1細胞を胸腺ストローマ細胞株Tst4フィーダー細胞上で培養したところ5%ほどの細胞がFoxp3陽性となった。さらにヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤(BIXO1294)、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤(5AzaC)、ヒストン脱アセチラーゼ阻害剤などのエピジェネティック阻害剤の添加によってさらにFoxp3陽性細胞が増加する条件を見いだした。これらの細胞をFoxp3でソーティングし遺伝子プロファイリングを行ったところ、CD25やCTLA4の発現などTregとして機能分子を発現していることがわかった。今後このようなreprogramed Tregが個体でも機能するのか検討する。さらに様々な薬剤の組み合わせを行ってTh17から最も効率よくiTregを誘導する条件を検討した。最も効率よく誘導する組み合わせとして5aza-dC、ATRA、Rapamycin、8-Br-cAMP、TWSll9という5つの薬剤を組み合わせることによって相乗的にTh17からFoxp3陽性Tregを誘導する効果が見られた。
The use of T cells and inducible suppressor T cells (iTreg) in the treatment of immune diseases and in the reduction of rejection of organ transplantation is indicated in many cases. There are many immune disorders in which the antigen is present. Antigen-specific T cell therapy is the most effective method for treatment. This is a highly differentiated Th1, Th17, Foxp3 positive Treg. Once differentiated, Th1 and Th17 cells were induced to express Foxp3 under normal culture conditions in the presence of TGF β. 5%, Foxp3 positive cells The conditions for increasing Foxp3-positive cell fraction were described in the following ways: BIXO 1294, 5AzaC, 5AzaC. The development of Foxp3, CD25, CTLA4 and Treg functional molecules is a key factor in the development of Foxp3. In the future, the reprogrammed Treg will be used for individual functions. This is the first time that I've ever been able to do this. The most effective combination of these five agents is 5aza-dC, ATRA, Rapamycin, 8-Br-cAMP, TWS19, and Foxp3-positive Treg.

项目成果

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