食後高血糖の繰り返しによるエピゲノムの蓄積と炎症の慢性化に関する研究

反复餐后高血糖引起的表观基因组积累与慢性炎症的研究

基本信息

批准号：
15J06391
负责人：
今井千裕
金额：
$ 1.09万
依托单位：
University of Shizuoka
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-24 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J06391/
关键词：
食後高血糖炎症の慢性化エピゲノム遺伝子発現

项目摘要

食後高血糖の繰り返しを含めた生活習慣の蓄積には、クロマチン上に後天的に記載される情報、すなわちエピゲノム情報が関与する可能性が考えられている。これまでの研究で、食後高血糖は末梢血白血球における炎症関連遺伝子および動脈組織における接着分子遺伝子の発現を増大させ、慢性的な炎症を介して２型糖尿病の発症・進展を促進する可能性があることを明らかにした。本研究では、食後高血糖による炎症の慢性化にエピゲノム変化が関与しているかを検証した。ヒト単球様THP-1細胞を、高グルコース培地またはBrd4-アセチル化ヒストン結合阻害剤JQ1を添加した高グルコース培地で24時間培養した後、低グルコース培地に換えて4日間培養した。低グルコース培地で5日間培養した細胞を対照とし、炎症関連遺伝子のmRNA発現量、遺伝子近傍のヒストンH3アセチル化修飾量およびBrd4結合量を調べた。その結果、THP-1細胞を高グルコース培地に24時間曝露すると、その後低グルコース培地に換えても、炎症関連遺伝子(IL-1β、TNF-α等)のmRNA発現量は、対照群と比較して高値を維持した。一方、高グルコース培地にJQ1を添加した細胞では、それら炎症関連遺伝子の発現が顕著に抑制された。さらに、TNF-α遺伝子近傍のヒストンH3アセチル化修飾量およびBrd4結合量は、高グルコースへの曝露により増大し、低グルコース培地交換後も維持されたが、JQ1を添加した細胞では抑制された。これらの結果より、高グルコース刺激による炎症関連遺伝子の発現誘導およびその後の発現維持には、ヒストンH3のアセチル化修飾およびBrd4の結合量の増大が関与していることが明らかとなった。本研究成果より、食後高血糖の情報はエピゲノム変化として記憶・蓄積され、炎症関連遺伝子の発現増大および維持をもたらし、炎症の慢性化を誘導する可能性があることが示唆された。

据信，生活方式习惯的积累，包括重复的餐后高血糖，可能涉及在染色质上获取的信息，即表观基因组信息。先前的研究表明，餐后高血糖可以增加与动脉组织中外周血白细胞和粘附分子基因中与炎症相关基因的表达，并通过慢性炎症促进2型糖尿病的发展和发育。这项研究检查了餐后高血糖引起的慢性炎症是否涉及表观基因组变化。将人单核细胞样THP-1细胞培养24小时，在补充BRD4-乙酰化组蛋白结合抑制剂JQ1的高葡萄糖培养基或高葡萄糖培养基中，然后培养4天，以代替低葡萄糖培养基。在低葡萄糖培养基中培养5天的细胞用作对照，并检查了与炎症相关基因的mRNA表达水平，组蛋白H3乙酰化修饰的量以及基因附近的BRD4结合量。结果，当THP-1细胞暴露于高葡萄糖培养基24小时，然后用低葡萄糖培养基取代时，与对照组相比，与炎症相关基因的mRNA表达水平（IL-1β，TNF-α等）保持较高。另一方面，在添加到高葡萄糖培养基中的JQ1细胞中，这些与炎症相关的基因的表达得到了显着抑制。此外，由于暴露于高葡萄糖，TNF-α基因附近的组蛋白H3乙酰化修饰和BRD4的结合增加了，即使在低葡萄糖培养基相交后仍保持抑制，但仍被抑制在补充JQ1的细胞中。这些结果表明，通过高葡萄糖刺激诱导与炎症相关的基因表达，随后的表达维持涉及组蛋白H3的乙酰化修饰以及BRD4结合量的增加。这项研究发现表明，餐后高血糖信息被存储并积累为表观基因组变化，从而导致与炎症相关基因的增加和持续表达，并可能诱发慢性炎症。