膵臓癌特異的な微小環境構築能に対する変異KRAS関連シグナル阻害剤の開発

开发胰腺癌特异性微环境构建能力的突变KRAS相关信号抑制剂

• 批准号: 16K10616
• 负责人: 佐々木 隆光
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Fukuoka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-01 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16K10616/
• 关键词: 膵癌; Gemcitabine耐性株; 癌; 細胞・組織; 外科

膵癌に対するGemcitabine感受性や耐性化のメカニズムの解明各々の膵癌細胞株（MiaPaka2）をIC50値の濃度のGemcitabine で6ヶ月間培養をおこない、そのなかで、Gemcitabineに対する強い耐性を取得し、表現型の変化、浸潤能の増殖を示す株、MiaPaka-2を作成した。この樹立した細胞株と親株の間でマイクロアレイを施行し、表現型や浸潤能に関与する遺伝子を同定した。またMiaPaka-2は３次元浮遊細胞では耐性化が起こり、２次元培養では致死量（100nM）のGemcitabineの効果が減弱するがわかった。Resveratrolの膵癌細胞株およびGemcitabine耐性株への効果検討既に同定している生体類似３次元環境にて変異KRASが制御する遺伝子群が関与するシグナル経路のなかで、耐性株の増殖に強く影響しているものを探索した。変異KRASが３次元培養特異的に発現を上昇させるPDE4の阻害剤Resveratrolを用いたところ、Gemcitabine耐性株が３次元浮遊細胞においても強い効果を示すことがわかった。

阐明吉西他滨易感性和对胰腺癌的耐药性每个胰腺癌细胞系（Miapaka2）在IC50浓度下用吉西他汀培养6个月，其中，获得了对吉西替汀的强烈抗性，并获得了梅亚帕卡2，并具有均能变化的菌株，并增加了现场型的菌株。在这一已建立的细胞系与母系之间进行了微阵列，以识别与表型和侵入性能力有关的基因。还发现Miapaka-2对3D浮细胞具有抗性，并且在2D培养物中，吉西他滨致命剂量（100 nm）的作用降低了。白藜芦醇对胰腺癌细胞系和吉西他滨抗性菌株的影响，我们探索了在已经鉴定出的生物样3D环境中由突变kras调节的基因组的信号途径，从而强烈影响抗性菌株的生长。当白藜芦醇（一种PDE4的抑制剂）在三维培养物中特别增加突变体Kras的表达时，发现吉西他滨耐药菌株在三维浮细胞中也表现出很强的作用。