術後肝障害に対するTLR4を標的にした予防治療法の開発

针对术后肝损伤的 TLR4 预防性治疗的开发

• 批准号: 17K10667
• 负责人: 菅原 元
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-01 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17K10667/
• 关键词: TLR4; 術後肝障害; 予防治療法

肝切除術後に発生する肝障害は重篤化することも多く早急に解決しなければいけない課題である。TLR4は免疫反応や炎症の制御に関わる分子であるToll様受容体の1つである。グラム陰性菌の外膜の成分であるリポ多糖（LPS）やグラム陽性菌のペプチドグリカン層にあるリポテイコ酸をリガンドとして認識する受容体である。ラット肝障害モデルへのTLR4阻害剤投与は肝機能を改善させ、肝障害を軽減させる傾向があった。一方で細胞株に対するTLR4阻害剤の研究において、TLR4阻害剤には細胞の増殖抑制効果を認めた。これまでの肝再生に関する研究において、肝障害時にTFF1(trefoil factor family1)の発現に変化が生じており、TFF1(trefoil factor family1)と胆管再生の関連性が示唆されている。われわれはTFF1(trefoil factor family1)をノックアウトしたマウスを作成しており、このTFF1をノックアウトしたマウスを用いてラット肝虚血・再潅流モデル、ラット胆管結紮による閉塞性黄疸モデル、CCl4（四塩化炭素）によるラット肝硬変モデルを作製した。ラット胆管結紮による閉塞性黄疸モデルでは、術後早期に死亡しており、正常マウス群と比較してTFF1のノックアウトマウス群での死亡率が高かった。また病理学的検討によりTFF1のノックアウトマウス群において胆管新生に抑制傾向を認めた。さらにTFF1のノックアウトマウス群の肝臓では有意に壊死組織の面積が多かった。CCl4（四塩化炭素）によるラット肝硬変モデルにおいて3か月の経過観察をおこなっているが、正常マウス群と比較して死亡率に関して特に差を認めなかった。

Born after liver resection に 発 す る liver handicap of は heavy Benedict change す る こ と も く early more urgent に solve し な け れ ば い け な い subject で あ る. TLR4 <s:1> immune response 応や inflammation <s:1> control に related わる molecule である toll-like receptor <e:1> 1 である である. Bacterium of negative of グ ラ ム の の outer membrane composition で あ る リ ポ polysaccharide (LPS) や グ ラ ム positive の ペ プ チ ド グ リ カ ン layer に あ る リ ポ テ イ コ acid を リ ガ ン ド と し て know す る by let body で あ る. Youdaoplaceholder0 liver impairment モデ を へ へ <s:1> TLR4 inhibitor administration and <s:1> liver function を improvement させ, を軽 liver impairment reduction させる tendency があった. A <s:1> cell line に against するTLR4 inhibitor <s:1> study on にお て て and the inhibitory effect of TLR4 inhibitor on に cell <s:1> proliferation を を confirmed めた. こ れ ま で の liver regeneration に masato す る research に お い て, liver handicap when に TFF1 (trefoil factor family1) の 発 に now - the が raw じ て お り, TFF1 (trefoil factor family1) と bile duct regeneration の masato even sex が in stopping さ れ て い る. Youdaoplaceholder0 われわれ TFF1(trefoil factor Family1) を ノ ッ ク ア ウ ト し た マ ウ ス を made し て お り, こ の TFF1 を ノ ッ ク ア ウ ト し た マ ウ ス を with い て ラ ッ ト liver deficiency, blood to flow 潅 モ デ ル, ラ ッ ト bile duct ligation に よ る occlusive jaundice モ デ ル, CCl4 four salt (carbon) に よ る ラ ッ ト liver hard - モ デ ル を cropping し た. ラ ッ ト bile duct ligation に よ る occlusive jaundice モ デ ル で は, early postoperative に death し て お り, normal マ ウ ス group と compare し て TFF1 の ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス group で の high mortality が か っ た. Beg に ま た pathology 検 よ り TFF1 の ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス group に お い て bile duct に inhibit new tendency を recognize め た. Youdaoplaceholder0 TFF1 <s:1> ノッ アウト アウト アウト ウス ウス group <s:1> liver で った intentional に壊 dead tissue <e:1> area が large ノッ った った Four salt CCl4 (carbon) に よ る ラ ッ ト liver hard - モ デ ル に お い て か 3 months の 経 too 観 examine を お こ な っ て い る が, normal マ ウ ス group と compare し て mortality に masato し て, poor に を recognize め な か っ た.