ＮＡＳＨ病態形成メカニズムにおける胆汁酸の寄与解明と化学診断への応用

今年度は非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) の病態進行における胆汁酸動態に関する研究を行った。NASHの病態進行と胆汁酸動態との関連を明らかにするために、NASHモデルマウスを用いた検討を行った。C57BL/6J雄性マウスにコリン欠乏メチオニン減量高脂肪食を給餌させたところ、病理組織学的に早期のNASH誘発と、給餌3-6週目にかけて肝線維化の経時的な進展が認められた。次に、作製したNASHモデルマウスにおける胆汁酸組成及び濃度の変動を詳細に解析したところ、給餌3週目より末梢血中における親水性の遊離型胆汁酸やグリシン抱合型及びタウリン抱合型胆汁酸の濃度が増加していた一方で、それらの胆汁中濃度は低下していた。続いて、肝臓及び回腸に発現するトランスポーターのmRNA発現を調べたところ、NASHモデルマウスにおいて細胞内取り込みを担うsodium taurocholate cotransporting polypeptideやorganic anion transporting polypeptide 1b2、胆管側への排出を担うATP-binding cassette c2やbile salt export pumpは発現が低下し、血管側への排出を担う肝臓のorganic solute transporter βは発現が給餌3-6週目にかけて増加していた。以上の検討から、NASHモデルマウスにおいて、肝実質細胞内胆汁酸の血管側への排出を促進するような胆汁酸動態の変動が認められることを明らかにした。本成果は、ヒトとマウスの種差など考慮すべき点はあるものの、NASHの病態進行における胆汁酸動態の変動因子としてトランスポーターの重要性を示すだけでなく、NASHの病態進行を捉える戦略として胆汁酸動態の変動を精密に把握することの有用性を示すものである。

今年度は非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) の病態進行における胆汁酸動態に関する研究を行った。NASHの病態進行と胆汁酸動態との関連を明らかにするために、NASHモデルマウスを用いた検討を行った。C57BL/6J雄性マウスにコリン欠乏メチオニン減量高脂肪食を給餌させたところ、病理組織学的に早期のNASH誘発と、給餌3-6週目にかけて肝線維化の経時的な進展が認められた。次に、作製したNASHモデルマウスにおける胆汁酸組成及び濃度の変動を詳細に解析したところ、給餌3週目より末梢血中における親水性の遊離型胆汁酸やグリシン抱合型及びタウリン抱合型胆汁酸の濃度が増加していた一方で、それらの胆汁中濃度は低下していた。続いて、肝臓及び回腸に発現するトランスポーターのmRNA発現を調べたところ、NASHモデルマウスにおいて細胞内取り込みを担うsodium taurocholate cotransporting polypeptideやorganic anion transporting polypeptide 1b2、胆管側への排出を担うATP-binding cassette c2やbile salt export pumpは発現が低下し、血管側への排出を担う肝臓のorganic solute transporter βは発現が給餌3-6週目にかけて増加していた。以上の検討から、NASHモデルマウスにおいて、肝実質細胞内胆汁酸の血管側への排出を促進するような胆汁酸動態の変動が認められることを明らかにした。本成果は、ヒトとマウスの種差など考慮すべき点はあるものの、NASHの病態進行における胆汁酸動態の変動因子としてトランスポーターの重要性を示すだけでなく、NASHの病態進行を捉える戦略として胆汁酸動態の変動を精密に把握することの有用性を示すものである。