Elucidation of a novel mechanism of NASH focusing on bile acid transporters

研究代表者は、ヒト肝生検組織を用いた検討において、肝細胞からの胆汁酸排出を司るトランスポーターbile salt export pump (BSEP)およびMultidrug resistance-associated protein 2(MRP2)の肝内発現がNAFLDの進行に従い低下することを見出したことを起点として、BSEPおよびMRP2がNAFLDの進行すなわちNASHの病態形成に関わっている可能性について検討を行った。本研究では、BsepおよびMrp2のダブルヘテロノックアウトマウス（Bsep-Mrp2 HKOマウス）、Bsep HKOマウス、Mrp2 HKOをそれぞれ作出し、8週齢から20週齢にかけて高脂肪食または通常食の投与を行った。当該年度においては、これらのマウスの作出と交配を主に行っており現時点では少数例の検討に留まるが、高脂肪食摂取による肝臓における表現型の変化について知見が得られた。野生型マウスとの比較において、Bsep-Mrp2 HKOマウスでは、肝脂肪化の程度に比較して炎症細胞浸潤が目立っていた。Bsep HKOマウスでは肝脂肪化の減弱が認められる一方で、MRP2 HKOマウスでは肝脂肪化の増強が示唆された。これらの変化の検証およびそのメカニズムについてはさらなる検討を要するが、BSEPおよびMRP2はいずれも胆汁酸の排出型のトランスポーターであるが、高脂肪食負荷との関係性において異なる作用を生じる可能性が示唆された。今後、肝臓のみならず腸管等の遺伝子発現、さらには胆汁酸組成の変化を確認し、詳細なメカニズムについてさらなる検討を加えたい。

研究代表者は、ヒト肝生検組織を用いた検討において、肝細胞からの胆汁酸排出を司るトランスポーターbile salt export pump (BSEP)およびMultidrug resistance-associated protein 2(MRP2)の肝内発現がNAFLDの進行に従い低下することを見出したことを起点として、BSEPおよびMRP2がNAFLDの進行すなわちNASHの病態形成に関わっている可能性について検討を行った。本研究では、BsepおよびMrp2のダブルヘテロノックアウトマウス（Bsep-Mrp2 HKOマウス）、Bsep HKOマウス、Mrp2 HKOをそれぞれ作出し、8週齢から20週齢にかけて高脂肪食または通常食の投与を行った。当該年度においては、これらのマウスの作出と交配を主に行っており現時点では少数例の検討に留まるが、高脂肪食摂取による肝臓における表現型の変化について知見が得られた。野生型マウスとの比較において、Bsep-Mrp2 HKOマウスでは、肝脂肪化の程度に比較して炎症細胞浸潤が目立っていた。Bsep HKOマウスでは肝脂肪化の減弱が認められる一方で、MRP2 HKOマウスでは肝脂肪化の増強が示唆された。これらの変化の検証およびそのメカニズムについてはさらなる検討を要するが、BSEPおよびMRP2はいずれも胆汁酸の排出型のトランスポーターであるが、高脂肪食負荷との関係性において異なる作用を生じる可能性が示唆された。今後、肝臓のみならず腸管等の遺伝子発現、さらには胆汁酸組成の変化を確認し、詳細なメカニズムについてさらなる検討を加えたい。