Mechanisms of acquiring androgen-independence in novel prostate cancer xenograft model

新型前列腺癌异种移植模型中获得雄激素非依赖性的机制

• 批准号: 19591847
• 负责人: KAMOTO Toshiyuki
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19591847/
• 关键词: 前立腺癌; 内分泌療法; Xenograft; AR変異; DNAマイクロアレイ; cDNAマイクロアレイ

我々は以前より、前立腺癌患者の腫瘍組織を免疫不全マウスの皮下に直接移植することによる新規前立腺癌Xenograftの作成を行い、それを用いた研究を行ってきた。今回我々は、前立腺癌Xenograftを用いた検討を中心とし前立腺癌のアンドロゲン非依存性(AI)増殖能の獲得機構の解明と、AI前立腺癌の新規治療法の開発を目指した研究を遂行した。新規樹立した前立腺癌Xenograft, KUCaP/WTは、マウス去勢により腫瘍が縮小するが、約2ヶ月後にARの変異や発現亢進を伴わずに再増殖しAI増殖能を獲得する。このモデルを用いたDNA microarray解析により、AI獲得に際し様々な遺伝子の変動を認めた。その中の遺伝子のうち、AI獲得に際し発現が亢進していた遺伝子の1つであるProstaglandin E receptor 4(EP4)に関して、NCaP細胞を用いた機能解析を行ったところ、EP4発現亢進そのAI増殖とPSA産生に関与することが証明された。また、臨床検体における免疫染色により、臨床におけるAI前立腺癌においても、EP4発現が亢進していた。さらに、EP4特異的拮抗剤(ONO-AE3-208)のin vivoでの抗腫瘍効果を認め、臨床応用可能な新規治療標的分子となる可能性を見出した。

The study was conducted on the preparation and use of tumor tissue in patients with advanced adenocarcinoma. This paper reports on the development of novel therapies for advanced adenocarcinoma, including the development of a novel approach to the treatment of advanced adenocarcinoma, and the development of an independent (AI) reproductive mechanism for advanced adenocarcinoma. The new regulation established a new adenocarcinoma Xenograft, KUCaP/WT, and the tumor was reduced. About 2 months later, the AR and the tumor appeared and increased, and the AI proliferation was obtained. DNA microarray analysis, AI acquisition, and gene movement recognition Prostaglandin E receptor 4(EP4) is involved in the functional analysis of NCaP cells. It is demonstrated that the expression of Prostaglandin E receptor 4(EP4) is related to the activation of AI and PSA production. Immunostaining, clinical examination, advanced adenocarcinoma, EP4 development In addition, EP4-specific antagonist (ONO-AE3-208) has been identified in vivo as an anti-tumor agent, and the possibility of new therapeutic targets for clinical use has been revealed.

项目成果

新規樹立前立腺癌Xenograftを用いたアンドロゲン非依存性獲得機序に関する研究-EP4はホルモン抵抗性前立腺癌に対する新規治療標的分子となり得る

利用新建立的前列腺癌异种移植物获得雄激素独立性的机制研究——EP4可以成为激素抵抗性前列腺癌的新治疗靶分子

• 发表时间: 2009
• 作者: 寺田直樹、賀本敏行、小川修;ほか
• 通讯作者: ほか

Increased Akt and phosphorylated Akt expression are associated with malignant biological features of prostate cancer in Japanese men

• DOI: 10.1111/j.1464-410x.2007.07014.x
• 发表时间: 2007-09-01
• 期刊: BJU INTERNATIONAL
• 影响因子: 4.5
• 作者: Shimizu, Yousuke;Segawa, Takehiko;Ogawa, Osamu
• 通讯作者: Ogawa, Osamu

Increased Akt and phosphorylated Akt expression associated with malignant biological features of prostate cancer in Japanese men.

Akt 和磷酸化 Akt 表达增加与日本男性前列腺癌的恶性生物学特征相关。

• 发表时间: 2007
• 期刊: BJU int 100
• 作者: Shimizv Y;Segawa T;Inoue T;Shiraishi T;Yoshida T;Toda Y;Yamada T;Kinukawa N;Terada N;Robayashi T;Kinoshita H;Kamoto T;Nakamura E;Ogawa O.
• 通讯作者: Ogawa O.

アンドロゲン受容体変異(W741C)を持つ新規樹立前立腺癌XenograftにおけるAntiandrogen Withdrawal Syndromeと抗アンドロゲン剤交替療法

雄激素受体突变的新建立的前列腺癌异种移植物中的抗雄激素戒断综合征和抗雄激素药物替代治疗（W741C）

• 发表时间: 2008
• 作者: 寺田直樹、賀本敏行、小川修;ほか
• 通讯作者: ほか

Requirement of Androgen-Dependent Activation of Protein Kinase C{zeta} for Androgen-Dependent Cell Proliferation in LNCaP Cells and Its Roles in Transition to Androgen-Independent Cells.

LNCaP 细胞中雄激素依赖性细胞增殖所需的蛋白激酶 C{zeta} 的雄激素依赖性激活及其在向雄激素非依赖性细胞转变中的作用。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Mol Endocrinol. 20
• 作者: Inoue T;Yoshida T;Shimizu Y;Kobayashi T;Yamasaki T;Toda Y;Segawa T;Kamoto T;Nakamura E;Ogawa O
• 通讯作者: Ogawa O