Mechanisms of acquiring androgen-independence in novel prostate cancer xenograft model

我々は以前より、前立腺癌患者の腫瘍組織を免疫不全マウスの皮下に直接移植することによる新規前立腺癌Xenograftの作成を行い、それを用いた研究を行ってきた。今回我々は、前立腺癌Xenograftを用いた検討を中心とし前立腺癌のアンドロゲン非依存性(AI)増殖能の獲得機構の解明と、AI前立腺癌の新規治療法の開発を目指した研究を遂行した。新規樹立した前立腺癌Xenograft, KUCaP/WTは、マウス去勢により腫瘍が縮小するが、約2ヶ月後にARの変異や発現亢進を伴わずに再増殖しAI増殖能を獲得する。このモデルを用いたDNA microarray解析により、AI獲得に際し様々な遺伝子の変動を認めた。その中の遺伝子のうち、AI獲得に際し発現が亢進していた遺伝子の1つであるProstaglandin E receptor 4(EP4)に関して、NCaP細胞を用いた機能解析を行ったところ、EP4発現亢進そのAI増殖とPSA産生に関与することが証明された。また、臨床検体における免疫染色により、臨床におけるAI前立腺癌においても、EP4発現が亢進していた。さらに、EP4特異的拮抗剤(ONO-AE3-208)のin vivoでの抗腫瘍効果を認め、臨床応用可能な新規治療標的分子となる可能性を見出した。

我々は以前より、前立腺癌患者の腫瘍組織を免疫不全マウスの皮下に直接移植することによる新規前立腺癌Xenograftの作成を行い、それを用いた研究を行ってきた。今回我々は、前立腺癌Xenograftを用いた検討を中心とし前立腺癌のアンドロゲン非依存性(AI)増殖能の獲得機構の解明と、AI前立腺癌の新規治療法の開発を目指した研究を遂行した。新規樹立した前立腺癌Xenograft, KUCaP/WTは、マウス去勢により腫瘍が縮小するが、約2ヶ月後にARの変異や発現亢進を伴わずに再増殖しAI増殖能を獲得する。このモデルを用いたDNA microarray解析により、AI獲得に際し様々な遺伝子の変動を認めた。その中の遺伝子のうち、AI獲得に際し発現が亢進していた遺伝子の1つであるProstaglandin E receptor 4(EP4)に関して、NCaP細胞を用いた機能解析を行ったところ、EP4発現亢進そのAI増殖とPSA産生に関与することが証明された。また、臨床検体における免疫染色により、臨床におけるAI前立腺癌においても、EP4発現が亢進していた。さらに、EP4特異的拮抗剤(ONO-AE3-208)のin vivoでの抗腫瘍効果を認め、臨床応用可能な新規治療標的分子となる可能性を見出した。