DAPキナーゼを対象とする婦人科悪性腫瘍に対する新分子標的治療法の開発

Death-associated protein kinase (DAPK)は、我々の研究から、多くの子宮癌細胞の必須生存因子であり、抗癌剤感受性を制御する因子であること、DAPK制御は抗癌剤多剤耐性を克服できること、DAPKノックアウト雌マウスは成獣に発育して妊娠できること、などの事実を証明してきた。これはDAPKが子宮癌細胞とある種の卵巣癌細胞に対する安全で特異的な治療の分子標的になることを示している。そこで、本研究では、1)in vivoでも容易に調節可能なDAPK発現調節薬剤の選別と作用機序を明らかにすること、2)DAPK発現抑制分子標的治療を行う上でのin vitro, in vivoの解析をすること、3)担癌マウスを用いた動物実験でDAPKを標的とした治療効果を評価すること、を最終目標とした。初年度は、計画していた以下の3角度からの解析を行ったが、分子標的療法に直結する結果はまだ得られていない。(1)DAPK発現を制御する各種メチル化制御分子および各種シグナル伝達調節分子のスクリーニングを実施した。新規に樹立したパクリタキセル耐性株ではアポトーシスシグナルと抗癌剤感受性シグナルに乖離現象が認められた(Tanaka T et al, Int J Oncol 2012, in press)が、DAPKの関与については解析中にある。(2)DAPKsiRNA導入によるノックダウン実験とDAP kinase特異阻害剤によるin vitro発現抑制にともなう細胞内シグナル変動の解析と細胞死誘導機序の解析を行った。子宮内膜癌細胞株ではDAPK siRNA導入によるDAPK発現ノックダウンが、5FU感受性を有意に増強した。しかし、新規に樹立した5FU耐性株では、DAPKによる5FU感受性への影響が消失していた(Tanaka T et al, Oncol Rep, 2012)。(3)DAPKノックアウトマウス由来細胞を用いた抗癌剤誘発細胞死シグナルと回復法の解析は、動物実験センターの感染事故のために実験が中断された。

Death-associated protein kinase (DAPK)は、我々の研究から、多くの子宮癌細胞の必須生存因子であり、抗癌剤感受性を制御する因子であること、DAPK制御は抗癌剤多剤耐性を克服できること、DAPKノックアウト雌マウスは成獣に発育して妊娠できること、などの事実を証明してきた。これはDAPKが子宮癌細胞とある種の卵巣癌細胞に対する安全で特異的な治療の分子標的になることを示している。そこで、本研究では、1)in vivoでも容易に調節可能なDAPK発現調節薬剤の選別と作用機序を明らかにすること、2)DAPK発現抑制分子標的治療を行う上でのin vitro, in vivoの解析をすること、3)担癌マウスを用いた動物実験でDAPKを標的とした治療効果を評価すること、を最終目標とした。初年度は、計画していた以下の3角度からの解析を行ったが、分子標的療法に直結する結果はまだ得られていない。(1)DAPK発現を制御する各種メチル化制御分子および各種シグナル伝達調節分子のスクリーニングを実施した。新規に樹立したパクリタキセル耐性株ではアポトーシスシグナルと抗癌剤感受性シグナルに乖離現象が認められた(Tanaka T et al, Int J Oncol 2012, in press)が、DAPKの関与については解析中にある。(2)DAPKsiRNA導入によるノックダウン実験とDAP kinase特異阻害剤によるin vitro発現抑制にともなう細胞内シグナル変動の解析と細胞死誘導機序の解析を行った。子宮内膜癌細胞株ではDAPK siRNA導入によるDAPK発現ノックダウンが、5FU感受性を有意に増強した。しかし、新規に樹立した5FU耐性株では、DAPKによる5FU感受性への影響が消失していた(Tanaka T et al, Oncol Rep, 2012)。(3)DAPKノックアウトマウス由来細胞を用いた抗癌剤誘発細胞死シグナルと回復法の解析は、動物実験センターの感染事故のために実験が中断された。