原癌遺伝子Aktによる細胞極性制御メカニズムの解明

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今までに、繊維芽細胞においてAkt1のみが細胞運動性を促進すること、またPAKがAkt1の持つ細胞運動性に関わる機能を選択的に制御することを見出した。しかし、繊維芽細胞においてAkt1が細胞運動性を促進する際の基質はほとんど明らかにされておらず、なぜAkt1のみが細胞運動性を促進するのかも不明であった。そこで本研究では、繊維細胞においてAkt1が細胞運動性を促進するメカニズムを明らかにし、PAK-Akt1による細胞運動性制御メカニズムの詳細を明らかにすることを目的とした。Akt1が細胞運動性を促進するメカニズムとして、これまでにAkt1が微小管を安定化することにより細胞の前後極性の維持に貢献することを見出している。そこで、本研究ではその分子基盤について明らかにすることを目指した。現在までに、Akt1が微小管(+)端結合タンパク質B2/RP1に結合すること、並びにin vitroにおいてリン酸化しうることを見出した。また、EB2/RP1の機能は不明であったが、EB2/RP1をノックダウンすると微小管が安定化することから、微小管を不安定化する分子であることをこれまでに明らかにした。さらに、Akt1リン酸化候補部位をAlaに置換したEB2/RP1変異体を発現すると微小管が不安定化することから、「Akt1がEB2/RP1をリン酸化して機能抑制することにより、微小管を安定化する」というモデルを考えている。