Akt経路のよる癌悪性化メカニズムの解明と創薬への応用

Akt 通路介导的癌症恶性机制的阐明及其在药物发现中的应用

• 批准号: 18790048
• 负责人: 樋口 麻衣子
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790048/
• 关键词: Akt; 細胞運動性; 癌悪性化; 細胞運動; 浸潤

Aktは原癌遺伝子であり、様々な癌で異常な活性化が高頻度に観察されている。また、Aktの異常な活性化は癌の悪性度とも相関が高いことが報告されている。Aktが癌悪性化を引き起こす原因は必ずしも明らかでなかったが、癌の浸潤性と関連して申請者はこれまでに、Aktが低分子量GTPase Rac/Cdc42の下流で活性化し、哺乳類細胞の運動性制御に必須の役割を果たすことを報告した。しかし、Rac/Cdc42の下流でAktが活性化するメカニズムについては不明のままだった。細胞運動性の制御の際、Racは細胞の移動先端(leading edge)に局在しているが、本研究により、leading edgeにおいてRacはエフェクター分子のひとつPAKを介してAktを活性化していることが明らかとなった。また、PAKによるAktの活性化メカニズムの詳細について検討した結果、PAKが増殖因子刺激依存的にPDK1-Aktの「scaffold分子」として働くことによってAktの活性化を促進していることを示唆する結果を得た。さらに、PAKがAktの基質特異性を制御する可能性も明らかとなった。これらの結果は、癌制圧への新しい薬剤ターゲットを提供する意味でも意義深い。

Traces of Akt は protocarcinogenic 伝 son で あ り, others 々 な carcinoma で abnormal な activeness が high frequency に 観 examine さ れ て い る. Youdaoplaceholder0, Akt, <s:1> abnormal な activation, されて cancer <s:1> 悪 degree of と と is related to が high <s:1> とが とが report されて されて る る. Akt が carcinoma を led a 悪 gender き up こ す reason は will ず し も Ming ら か で な か っ た が, carcinoma infiltrating と の masato even し て applicants は こ れ ま で に, Akt が low molecular weight GTPase Rac/Cdc42 の obscene で activeness し, mammalian cell の motility suppression に must cut を fruit た の service す こ と を report し た. <s:1> て て, Rac/Cdc42 <s:1> downstream でAktが activation するメカニズムに て て て unknown <s:1> ままだった ままだった. Cell motility の suppression の interstate, Rac は の cell apex (leading edge) に bureau in し て い る が, this study に よ り, leading edge に お い て Rac は エ フ ェ ク タ ー molecular の ひ と つ PAK を interface し て Akt を activeness し て い る こ と が Ming ら か と な っ た. ま た, PAK に よ る Akt の activeness メ カ ニ ズ ム の detailed に つ い て beg し 検 た results, PAK が rights factor to stimulate the interdependence of に PDK1 - Akt の "scaffold" と し て 働 く こ と に よ っ て Akt の activeness を promote し て い る こ と を in stopping す た を る results. Youdaoplaceholder0, PAKがAkt, <s:1> matrix-specific を control する possibility: ら となった となった. The <s:1> れら <s:1> results, cancer control へ <e:1>, and the new new anti-inflammatory drugs タ タ ゲットを ゲットを ゲットを provide する implications and で で are of great significance.

项目成果

PDK1-Akt経路を制御するPAKのスキャフォールド機能

PAK 控制 PDK1-Akt 通路的支架功能

• 发表时间: 2007
• 作者: Gotoh;I.;T.Uekita;M.Seiki.;樋口 麻衣子
• 通讯作者: 樋口 麻衣子

Scaffolding function of PAK in the PDK1-Akt pathway

• DOI: 10.1038/ncb1795
• 发表时间: 2008-11-01
• 期刊: NATURE CELL BIOLOGY
• 影响因子: 21.3
• 作者: Higuchi, Maiko;Onishi, Keisuke;Gotoh, Yukiko
• 通讯作者: Gotoh, Yukiko

JNK phosphorylates synaptotagmin-4 and enhances Ca2+-evoked release.

JNK 磷酸化 synaptotagmin-4 并增强 Ca2 诱发的释放。

• 发表时间: 2008
• 期刊: EMBO Journal 27(1)
• 作者: Mori Y.;et. al.
• 通讯作者: et. al.