乳児期を中心とした小児急性白血病と骨髄異形成症候群における新規原因遺伝子の解析

儿童急性白血病和骨髓增生异常综合征（主要是婴儿期）的新致病基因分析

• 批准号: 23791151
• 负责人: 柴 徳生
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23791151/
• 关键词: CBL; NUP98-NSD1; 小児; 白血病; JMML; AML; DNMT3A

若年性骨髄単球性白血病(JMML)24例を対象にしたSNPアレイを用いた網羅的な遺伝子コピー数解析の結果、11q23領域に片親性ダイソミーを見出し、この領域内にあるCBL遺伝子変異を同定した。CBL変異陽性例はPTPN11等の既知の遺伝子変異を認めず、CBLは新たな責任遺伝子と考えられた。また、RUNX1変異を有する家族性血小板異常症で慢性骨髄単球性白血病(CMML)を発症した1女児例で、GMML発症後の検体のみからCBL遺伝子変異を同定し、RUNX1変異に付加的な異常を初めて報告した。さらに、乳児急性リンパ性白血病、治療関連白血病においてもCBL遺伝子のミスセンス変異を同定し、リンパ性白血病でのCBL遺伝子変異の報告は初であり、乳児白血病の病因解明に寄与すると考えられた。また、小児急性骨髄性白血病(AML)の臨床試験であるAML99プロトコールに登録された124例で、NUP98-NSD1遺伝子再構成を6例(4.8%)に見出し、有意に予後不良(4年全生存率;33%)であることを突き止めた。NUP98-NSD1は現在準備中の次期AML-12プロトコールに予後不良因子として採用が決まっている。さらに、先に実施したマイクロアレイを用いた遺伝子発現アレイ解析の結果とあわせて検討を行ったところ、NUP98-NSD1遺伝子再構成6例は特徴的な遺伝子発現パターンを示し、NUP98-NSD1遺伝子再構成陰性例中18例で、この6列と同様の発現パターンを示すことを見出し、この一群(NUP98-NSD1 signature群)の予後もNUP98-NSD1遺伝子再構成例同様不良であった(4年全生存率;37.5%)。最終年度は、次世代シークエンサーを用いた小児AML24例の遺伝子解析を行い、複数の新規発症候補遺伝子を同定した。現在、小児AML192例においてその頻度および臨床的な意義を解析中である。

If 24 cases of JMML were targeted for SNP analysis, the results of the analysis of the number of gene fragments collected in the 11q23 domain showed that the gene fragments in the CBL domain differed from each other. CBL is different from PTPN11 and other known information, CBL is different from PTPN 11 and other known information. In addition, RUNX1 variants have been identified in familial platelet abnormalities, chronic myelogenous leukemia (CMML), and in 1 case in a child, in a post-GMML model, and in CBL variants, RUNX1 variants have been identified and additional abnormalities reported. In addition, the study on the etiology of acute breast leukemia and treatment-related leukemia has been carried out. In clinical trials of AML, 124 AML99 patients were enrolled, 6 NUP98-NSD1 patients (4.8%) were found to have a negative outcome (4-year overall survival rate;33%). NUP98-NSD1 is currently in preparation for the next phase of AML-12. In addition, the results of the analysis of the gene discovery in the first place are shown in the following six cases of NUP 98-NSD 1 gene reconstruction: 6 cases of gene discovery in the negative case of NUP98-NSD1 gene reconstruction: 18 cases of gene discovery in the negative case of NUP 98-NSD1 gene reconstruction: 6 cases of the same gene discovery in the negative case. The NUP 98-NSD 1 signature group was found to have a poor survival rate (4-year overall survival rate;37.5%). In the final year, the next generation will be used to analyze the 24 cases of AML, and the new generation candidates will be determined. Now, small AML192 cases, frequency and clinical significance of analysis

项目成果

CBL mutations in pediatric leukemia including therapy-related leukemia and infant leukemia

儿童白血病（包括治疗相关白血病和婴儿白血病）中的 CBL 突变

• 发表时间: 2011
• 作者: SHIBA Norio;TAKI Tomohiko;PARK Myoung-ja;and HAYASHI Yasuhide
• 通讯作者: and HAYASHI Yasuhide

NUP98-NSD1 related gene expression signature is strongly associated with a poor prognosis in pediatric acute myeloid leukemia

NUP98-NSD1相关基因表达特征与儿童急性髓系白血病的不良预后密切相关

• 发表时间: 2012
• 作者: Gen-ichiro Uechi;Le Q.Mai;Kinuyo Ozaki;Hiroki Takakuwa;Etsuro Ono;Tetsu Yamashiro;Norio Shiba
• 通讯作者: Norio Shiba

GATA2 mutations in pediatric acute myeloid leukemia

儿童急性髓系白血病的 GATA2 突变

• 发表时间: 2012
• 作者: Gen-ichiro Uechi;Le Q.Mai;Kinuyo Ozaki;Hiroki Takakuwa;Etsuro Ono;Tetsu Yamashiro;Norio Shiba;柴徳生
• 通讯作者: 柴徳生

NUP98-NSD1 related gene expression signature is associated with a poor prognosis in pediatric AML

NUP98-NSD1 相关基因表达特征与儿童 AML 的不良预后相关

• 发表时间: 2012
• 作者: Gen-ichiro Uechi;Le Q.Mai;Kinuyo Ozaki;Hiroki Takakuwa;Etsuro Ono;Tetsu Yamashiro;Norio Shiba;柴徳生;柴徳生
• 通讯作者: 柴徳生

NUP98-NSD1 Fusion Gene Is Strongly Associated with a Poor Prognosis in Pediatric Acute Myeloid Leukemia: A Study of the Japanese Childhood AML99 Cooperative Study Group

NUP98-NSD1 融合基因与小儿急性髓系白血病的不良预后密切相关：日本儿童 AML99 合作研究组的研究

• 发表时间: 2011
• 作者: Norio Shiba;Tomohiko Taki;Myoung-ja Park;MD;Hitoshi Ichikawa;Manabu Sotomatsu;Souichi Adachi;Akio Tawa;Keizo Horibe;Hirokazu Arakawa;and Yasuhide Hayashi
• 通讯作者: and Yasuhide Hayashi