肝癌の分子標的治療におけるＶｉｔａｍｉｎ　Ｋ２アジュバント効果の基礎的研究

维生素K2佐剂在肝癌分子靶向治疗中的基础研究

• 批准号: 24590982
• 负责人: 水田 敏彦
• 金额: $ 1.91万
• 依托单位: Saga University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012-04-01 至 2014-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-24590982/
• 关键词: Vitamin K2; Sorafenib; Hepatocellular carcinoma

【低酸素誘導因子(HIF-1)誘導によるsorafenib抵抗性に対するvitamin K2(VK2)の効果の検討】肝癌のsorafenib抵抗性の原因として低酸素誘導因子（HIF）が関与する。我々は肝癌細胞Huh7においてprotein kinase C(PKC)刺激剤TPAがHIF活性化を3倍増強することを見出した。PKC活性を抑制するVK2はPKCによるHIF活性化を濃度依存性に抑制した。さらにPKCによるHIF活性化にはPKCδが関与していた（投稿中）。次にsorafenibによる肝癌細胞増殖抑制作用は低酸素環境下で減弱するが、VK2によりその増殖抑制が回復することを確認した。PKCδ阻害剤でも同様の作用がみられ、PKCδの関与が示唆された。以上より、VK2は低酸素下でのsorafenib抵抗性を解除する作用を持ち、この作用はPKCδを介している可能性が示唆された。【進行肝細胞癌に対するsorafenib+VK2併用療法の検討】sorafenib+VK2(45mg/日)群（SK群）13例と、ケースマッチさせたsorafenib単独治療（S群）26例を対象とし、抗腫瘍効果(ORR: objective response rate, DCR: disease control rate)、無増悪期間(TTP)、全生存期間(OS)および有害事象(AE)について比較検討した。ORRはSK群9.1％、S群9.1％、DCRはSK群45.5％、S群43.3％と有意差なく、TTPに関してもSK群1.8、S群2.0ヶ月(中央値)と有意差は認めなかった。しかしSK群に長期生存者が多く、OSでは有意にSK群で良好であった(p<0.05)。AEに関してはgrade3以上のものがSK群で有意に少なかった(p<0.05)。以上より、進行肝細胞癌に対するsorafenib＋VK2併用療法はsorafenib単独と比較しOSを延長させ、grade3以上のAEを減少させる可能性が示唆された。

[The effect of vitamin K2 (VK2) on sorafenib resistance induced by low acid-induced factor (HIF-1)] The cause of resistance to sorafenib in liver cancer is related to low acid-induced factor (HIF). In this study, protein kinase C (PKC) stimulated the activation of HIF by TPA in liver cancer cells Huh7 and increased the activity by 3 times. PKC activity is inhibited by VK2 and PKC is inhibited by HIF activation in a concentration-dependent manner.さらにPKCによるHIF activated にはPKCδが关与していた (under submission). The inhibitory effect of sorafenib on the growth of liver cancer cells has been weakened in a low-acid environment, and the inhibitory effect of VK2 on the proliferation of liver cancer cells has been restored and confirmed. PKCδ blocks the action of the same 様のがみられ, and PKCδ does the same as the action of the PKCδ. The above results show that the resistance to sorafenib can be relieved under low acidity conditions in VK2, and the possibility of PKCδ function and PKCδ resistance can be eliminated. 【Research on sorafenib+VK2 combination therapy for hepatocellular carcinoma】sorafenib+VK2 (45mg/day) group (SK group) 13 cases were treated with sorafenib alone, and 26 cases were treated with sorafenib (S group). Anti-tumor effect (ORR: objective response rate, DCR (disease control rate), disease-free period (TTP), overall survival period (OS), adverse events (AE), and comparison. The ORR is SK group 9.1%, the S group is 9.1%, the DCR is SK group 45.5%, the S group is 43.3%, and the TTP is SK group 1.8, and the S group is 2.0. There are many long-term survivors in the SK group and good ones in the SK group in the OS group (p<0.05). AE is closed and the SK group is interested in grade 3 and above (p<0.05). For the above, the combination therapy of sorafenib + VK2 for hepatocellular carcinoma has been compared, and the OS has been prolonged, and the AE of grades 3 and above has been shown to reduce the possibility of infection.

项目成果

高齢者肝癌に対するsorafenib療法の安全性および有用性

索拉非尼治疗老年人肝癌的安全性和有效性

• 发表时间: 2012
• 作者: 中下俊哉;岡田倫明;磯田広史;岩根紳治;高橋宏和;大塚大河;江口有一郎;川添聖治;尾崎岩太;水田敏彦
• 通讯作者: 水田敏彦

進行肝細胞癌に対するソラフェニブ治療におけるビタミンK２併用の効果

维生素K2联合应用索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的效果

• 发表时间: 2013
• 作者: 中下俊哉;小平俊一;蒲池紗央里;岩根紳治;井手康史;大塚大河;江口有一郎;川添聖治;尾崎岩太;水田敏彦
• 通讯作者: 水田敏彦

肝細胞癌に対するソラフェニブ療法とリザーバー動注療法（New FP療法）に関する比較検討

索拉非尼疗法与储库动脉注射疗法（新FP疗法）治疗肝细胞癌的对比研究

• 发表时间: 2012
• 作者: 中下俊哉;岡田倫明;磯田広史;高橋宏和;岩根紳治;大塚大河;江口有一郎;川添聖治;尾崎岩太;水田敏彦
• 通讯作者: 水田敏彦

進行肝細胞癌に対する化学療法におけるビタミンK2のアジュバント効果

维生素K2在晚期肝细胞癌化疗中的辅助作用

• 发表时间: 2013
• 作者: 中下俊哉;蒲池紗央里;小平俊一;岩根紳治;井手康史;大塚大河;江口有一郎;川添聖治;安西慶三;尾崎岩太;水田敏彦
• 通讯作者: 水田敏彦

肝細胞癌でのNF-κB活性化におけるprotein kinase C isoformの役割

蛋白激酶C亚型在肝细胞癌NF-κB激活中的作用

• 发表时间: 2012
• 作者: 尾崎岩太;夏京合;松橋幸子;斉女青言;岩根紳治;高橋宏和;江口有一郎;水田敏彦
• 通讯作者: 水田敏彦