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プロテアーゼおよび酸化ストレスによるヴィシャスサイクルメカニズムの解明

阐明蛋白酶和氧化应激的恶性循环机制

基本信息

批准号：
24591207
负责人：
白石直樹
金额：
$ 3.41万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

2012年度、慢性腎不全モデルに合成セリンプロテアーゼ阻害薬であるcamostat mesilate（CM）を投与し、セリンプロテアーゼが線維化の促進を介して腎不全を進行させている可能性を示した。セリンプロテアーゼの腎線維化における役割を詳細に検討するために、尿細管間質の線維化モデルである慢性片側尿管結紮（UUO）ラットを用いてCMの効果を検討したところ、CM投与群では優位に腎線維化が改善した。その機序としては、CMはマクロファージ浸潤やTGF-β産生ではなく、線維芽細胞におけるTGF-β受容体活性化あるいはそれ以降のシグナリングを抑制することにより腎線維化を抑制していた。驚くべきことに、このCMの腎線維化抑制作用は、UUO作成後7日目にCM投与を開始した群、すなわちある程度腎線維化が進行した群においても効果を示し、CMが実臨床においても腎不全に対する新しいクラスの薬剤となる可能性が示された（Am J Physiol F173-181, 2013）。また、我々は、セリンプロテアーゼの一つであるプロスタシンが肝臓に多く発現していることに着目し、肝臓におけるプロスタシンの生理的役割を検討した。肥満により肝プロスタシンの発現は低下する。肝臓特異的にプロスタシン遺伝子を欠損させたマウスは糖尿病を発症したが、その機序として、プロスタシンはリポ多糖（LPS）の受容体であるToll様受容体4（TLR4）を切断することにより肝臓に過度な炎症が生じることを抑制する生理的役割を持っており、プロスタシン欠損により肝臓に炎症が生じてインスリン抵抗性が低下し、糖尿病発症につながることが分かった。肝プロスタシンの発現低下が、肥満における糖尿病発症において重要な役割を果たしていることが解明されたという点において、臨床的にも非常に重要な発見となった（Nat Commun, 2014）。

In 2012, the possibility of promoting the development of chronic renal insufficiency was demonstrated by the investment of camostat mesylate (CM) in the synthesis of chronic renal insufficiency. A detailed analysis of renal vascular maintenance in urine tubule stroma was conducted. Chronic lateral urinary tract ligation (UUO) was used to investigate the effects of CM on renal vascular maintenance in urine tubule stroma. The mechanism of TGF-β production in cell culture is to inhibit TGF-β receptor activation in cell culture by decreasing TGF-β production in cell culture. 7 days after UUO was made, CM administration started, the degree of renal maintenance proceeded, and the possibility of CM clinical treatment for renal insufficiency was shown (Am J Physiol F173-181, 2013). In addition, we will continue to explore the physiological aspects of the disease. The development of the disease is very low. The liver specific receptor TLR4 is cut off from the receptor of LPS, and the liver specific receptor TLR4 is cut off from the receptor of LPS. Diabetes is a disease of diabetes. The development of liver disease is low, obesity is very important in diabetes development, and clinical problems are very important (Nat Commun, 2014).

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Prevalence and risk factor analysis of nephrosclerosis and ischemic nephropathy in the Japanese general population

DOI：
10.1007/s10157-013-0833-5
发表时间：
2014-06-01
期刊：
CLINICAL AND EXPERIMENTAL NEPHROLOGY
影响因子：
2.3
作者：
Shiraishi, Naoki;Kitamura, Kenichiro;Tomita, Kimio
通讯作者：
Tomita, Kimio

Effect of a serine protease inhibitor on the progression of chronic renal failure

DOI：
10.1152/ajprenal.00706.2011
发表时间：
2012-10-01
期刊：
AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-RENAL PHYSIOLOGY
影响因子：
4.2
作者：
Hayata, Manabu;Kakizoe, Yutaka;Kitamura, Kenichiro
通讯作者：
Kitamura, Kenichiro

The serine protease prostasin regulates hepatic insulin sensitivity by modulating TLR4 signalling.

DOI：
10.1038/ncomms4428
发表时间：
2014-03-11
期刊：
NATURE COMMUNICATIONS
影响因子：
16.6
作者：
Uchimura, Kohei;Hayata, Manabu;Mizumoto, Teruhiko;Miyasato, Yoshikazu;Kakizoe, Yutaka;Morinaga, Jun;Onoue, Tomoaki;Yamazoe, Rika;Ueda, Miki;Adachi, Masataka;Miyoshi, Taku;Shiraishi, Naoki;Ogawa, Wataru;Fukuda, Kazuki;Kondo, Tatsuya;Matsumura, Takeshi;Araki, Eiichi;Tomita, Kimio;Kitamura, Kenichiro
通讯作者：
Kitamura, Kenichiro

The antifibrotic effect of a serine protease inhibitor in the kidney