骨代謝におけるc-FosとPPARγのクロストーク解析

c-Fos 和 PPARγ 在骨代谢中的串扰分析

• 批准号: 25462382
• 负责人: 高田 伊知郎
• 金额: $ 3.24万
• 依托单位: Nihon University (2014)Keio University (2013)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-25462382/
• 关键词: 間葉系幹細胞; 骨芽細胞; 脂肪細胞; 核内レセプター; 破骨細胞; AP1; PPARγ

脂肪細胞分化を促進する転写因子PPARγ(ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γ)は核内レセプター型転写因子の一つであり、脂肪酸代謝産物や２型糖尿病改善薬であるチアゾリジン誘導体などをリガンドとして直接結合する事で特異的DNA配列に結合し、標的遺伝子のmRNA転写を活性化する。更にPPARγは骨芽細胞分化抑制や破骨細胞分化促進にも機能するため、骨代謝における調節因子としての側面もある。一方、既知の骨芽細胞分化促進因子としてBMP/TGFβシグナル、Wntシグナルやサイトカインシグナルが存在する。これらは前駆脂肪細胞3T3-L1等を用いた分化実験では抑制機能が報告されているが、間葉系幹細胞における機能は不明であった。そこで申請者は間葉系幹細胞の培養細胞株で脂肪細胞および骨芽細胞に分化可能であるST2細胞を用い、主にPPARγ活性制御シグナル解明の観点から脂肪細胞・骨芽細胞分化振り分けの分子機構に関する研究を遂行して来た。申請者は以前に、PPARγリガンド刺激とBMP2刺激の順番を入れ替えるとPPARγ結合配列近傍において、ヒストン修飾を変化させる現象を見出し、その成果をPPAR Research誌に掲載した(PPAR Res. 2012;2012:60714)。この結果を踏まえ、骨芽細胞促進に作用する転写因子c-Fosに関し、PPARγとBMP2シグナルの影響をマイクロアレイで検討した。その結果、c-fos発現等に関し刺激順依存的な発現変動は観察されなかったものの、特徴的な発現変動を示す遺伝子の同定に成功した。またPPARγが所属する核内レセプターファミリーの一つで免疫細胞分化を司るRORγtに相互作用し、PPARγにも作用し得る新規転写共役因子としてDGCR14を見出した。この因子はRORγtを活性化させる役割を担い、その成果は論文としてMCB誌に掲載された。

Adipocyte differentiation-promoting factor PPARγ(a selective promoter receptor γ) is a member of the nuclear transcription factor family, fatty acid metabolites, and type 2 diabetes improvers. It binds directly to specific DNA sequences and activates mRNA transcription of target genes. Furthermore, PPARγ inhibits osteoblast differentiation and promotes osteoclast differentiation, and regulates bone metabolism. A known bone bud differentiation promoting factor, BMP/TGFβ, exists. The function of mesenchymal stem cells is unknown. The applicant has carried out research on the molecular mechanism of differentiation of mesenchymal stem cells, adipocytes and bone bud cells in culture, and on the use of ST2 cells, the regulation of PPARγ activity, and the elucidation of the molecular mechanism of differentiation. The applicant has previously identified the phenomenon of PPARγ binding near BMP2 and PPARγ binding near BMP2, and the results have been reported in PPAR Research (PPAR Res. 2012;2012:60714). The results showed that the effects of PPARγ and BMP2 on bone bud cell promotion were investigated. Results, c-fos occurrence, etc. are related to stimulus-dependent occurrence, detection, and characteristic-dependent occurrence. The interaction of PPAR γ with RORγ in the differentiation of immune cells and DGCR14 was found The results of this study were reported in MCB.

项目成果

PPARγ ligands and their therapeutic applications: a patent review (2008-2014)

• DOI: 10.1517/13543776.2014.985206
• 发表时间: 2015-02-01
• 期刊: EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS
• 影响因子: 6.6
• 作者: Takada, Ichiro;Makishima, Makoto
• 通讯作者: Makishima, Makoto

Pericapillary Bone Formation by Mural Osteoblasts during Endochondral Ossification

软骨内骨化过程中壁成骨细胞形成毛细血管周围骨

• 发表时间: 2013
• 作者: Ichiro Takada;Nobuhito Nango;Yoshihiro Takeda;Atsushi Momose;Yoshiaki Kubota;Sho Kanzaki;Kouji Shimoda;Yasunari Takada;Latifa Bakiri;Erwin Wagner;and Koichi Matsuo
• 通讯作者: and Koichi Matsuo