Familiäre Hypertrophische Kardiomyopathie (FHC). Myosinmutationen und resultierende Funktionsstörungen auf molekularer Ebene

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Familiäre Hypertrophische Kardiomyopathie (FHC) ist eine durch Mutationen in Proteinen des Sarkomers verursachte Erkrankung mit höchst variablem klinischen Phänotyp und Verlauf Mit der Charakterisierung funktioneller Auswirkungen von Punktmutationen im Myosinkopf auf molekularer Ebene sowie der Quantifizierung des Verhältnisses Wildtyp/Mutante auf Protein- und mRNA-Ebene wollen wir Einblick in die Struktur-Funktionsbeziehung des Myosinkopfes gewinnen und zum Verständnis von Entwicklung und Symptomatik der FHC beitragen. Durch Charakterisierung der primären Auswirkungen z.B. einer Mutationen in der Converter-Domäne des Myosinkopfes konnten wir zeigen, daß die funktionell elementare elastische Verformung des Myosinkopfes in der Converterdomäne erfolgt. Durch funktionelle Charakterisierung weiterer Myosinmutationen im Converter müssen diese Befunde überprüft und die molekulare Grundlage dieser Elastizität identifiziert werden. Um neben der Art der Mutation weitere Ursachen für die Variabilität der FHC-Symptomatik zu identifizieren, haben wir in Fasern des M. soleus von FHC Patienten die Relation Wildtyp/Mutante auf Protein- und mRNA-Ebene bestimmt. Dies ergab große aber für Protein und MRNA fast identische und vermutlich mutationsspezifische Abweichungen vom allgemein erwarteten 1: 1 Verhältnis. Der Anteil an Mutante scheint mit dem Schweregrad der funktionellen Auswirkungen bzw. der Erkrankung zu korrelieren. Genaue funktionellen Untersuchungen auf Einzelfaserebene lassen außerdem vermuten, daß der Anteil an Mutante von Muskelfaser zu Muskelfaser erheblich variiert. Ob auch im Myokard der Anteil an Mutante so massiv variiert, soll nun durch Quantifizierung in Myokardmaterial geklärt werden.