亜鉛トランスポーター ZIP10によるBCRシグナル制御機構の解明

阐明锌转运蛋白 ZIP10 的 BCR 信号控制机制

基本信息

批准号：
25860371
负责人：
北條慎太郎
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2014-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-25860371/
关键词：
亜鉛トランスポーター亜鉛 B細胞 BCR シグナルリンパ球免疫抗体

项目摘要

申請者は、亜鉛トランスポーターが輸送する亜鉛イオンがシグナル因子として機能し（亜鉛シグナル）、骨軟骨代謝や免疫応答に深く関わることを明らかにしてきた。亜鉛の欠乏症は重篤な免疫機能の低下を引き起こすことが知られているが、亜鉛や亜鉛トランスポーターがどのように免疫系を制御しているのか、その分子機序は明らかにされていない。本申請研究は、免疫系の一つの柱である抗体産生に関わるB細胞において高い発現を示す亜鉛トランスポーター ZIP10に注目し、B細胞特異的にZIP10を欠損したマウスを構築することによってその機能を解析した。ZIP10欠損マウスでは末梢の成熟B細胞の減少が認められ、それが関与する抗原特異的な抗体産生能が減弱していた。また、ZIP10を欠損したB細胞の寿命は野生型と比較して短く、この表現型はB細胞内因性の異常に起因していることが判明した。成熟B細胞の生存や抗体産生能はB細胞受容体(BCR)シグナルによって制御されていることが知られている。ZIP10欠損B細胞では、BCR刺激依存的な細胞増殖能の低下が認められ、BCRシグナル伝達の異常が確認された。興味深いことに、予想に反して、ZIP10欠損B細胞ではBCRシグナル伝達の中心的な役割を果たすSrcファミリーキナーゼ LYNの活性化がBCR刺激後に亢進しており、この原因の一つとしてLYNの制御因子であるCD45の脱リン酸化活性が減弱していることがわかった。すなわち、今回得られた結果は、ZIP10がBCRシグナル伝達における新規のレギュレーターであり、CD45の活性を介してシグナル強度を調節することによって、B細胞の機能を制御していることを明示するものである (論文投稿準備中)。本研究は、第八回トランスポーター研究会年会優秀発表賞および第86回日本生化学会大会鈴木紘一メモリアル賞の表彰を受けた。

申请人透露，锌转运蛋白运输的锌离子作为信号因子（锌信号），并与骨软骨代谢和免疫反应深度涉及。已知锌缺乏会导致严重的免疫缺陷，但是锌和锌转运蛋白控制的分子机制尚未阐明免疫系统。这项申请研究的重点是ZIP10，这是一种锌转运蛋白，在参与抗体生产的B细胞（免疫系统的支柱）中表现出很高的表达，并通过构造在ZIP10中特别缺乏的小鼠来分析其功能。在缺乏Zip10的小鼠中观察到周围成熟B细胞的降低，并且涉及涉及的抗原特异性抗体的能力减弱。此外，Zip10缺陷B细胞的寿命比野生型短，发现该表型归因于B细胞中的异常。众所周知，成熟B细胞的存活和抗体生产能力受B细胞受体（BCR）信号调节。缺乏Zip10的B细胞显示细胞增殖能力的BCR刺激依赖性下降，并且证实了BCR信号传导异常。有趣的是，与预期相反，发现SRC家族激酶Lyn的激活在BCR刺激后在ZIP10缺陷型B细胞中起着核心作用在BCR信号中起着核心作用，而这种原因之一是减弱了CD45的Dephosphoration Attivation CD45的dephosperation cd45，lyn的调节剂。换句话说，这次获得的结果清楚地表明，ZIP10是BCR信号的新调节剂，并通过通过CD45的活性调节信号强度来调节B细胞功能（准备提交纸张）。这项研究在第86届日本生化学会会议上获得了第八号运输者研究协会的年度会议和铃木Koichi纪念奖。