疾患iPS細胞を用いたQT延長症候群における病態生理に基づくリスク層別化の構築

使用患病 iPS 细胞建立基于长 QT 综合征病理生理学的风险分层

• 批准号: 25860619
• 负责人: 江頭 徹
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-25860619/
• 关键词: 疾患特異的iPS細胞; 心筋細胞分化誘導; QT延長症候群

これまで我々は難治性致死的不整脈の新規治療の開発に繋げるべく、患者特異的iPS細胞技術を用いた研究を行ってきた。患者特異的iPS細胞から得られる分化誘導心筋細胞を用いることで、生きた病的な心筋細胞を繰り返し、リアルタイムに機能解析が行えるという全く新しいアプローチが可能となった。我々はQT延長症候群1型患者iPS細胞を樹立し、得られた心筋細胞を直接的に解析することで、病態の発生機序がカリウムチャネルの細胞膜への輸送障害にあること、試験管内で再現された臨床所見と同様の不整脈所見を抑える有効な薬剤を同定し、報告した。これらの基盤的技術を用いて、包括的な不整脈疾患研究リソースのプラットフォームを作製するべく、他のイオンチャネルが原因分子と考えられるQT延長症候群3型、7型に着目し、研究を進めてきた。QT延長症候群3型の解析においても、患者iPS細胞由来の心筋細胞において病的所見を再現できた一方、iPS細胞由来心筋においてのみ見られた差異に着目し、疾患発生機序解明の糸口と考え解析を進めている。QT延長症候群7型についても同様に、患者iPS細胞由来の心筋細胞において病的所見を再現でき、その不整脈所見を改善させる薬剤の同定を試み、候補薬剤を選定した。その抗不整脈作用の解明のため、継続した研究を進めている。疾患iPS細胞由来心筋細胞を解析することで、病気の発生機序解明や病的表現型を改善させる薬剤の直接的な同定が可能となることが期待され、その有効性を示す結果を蓄積させるべく研究を進めている。

到目前为止，我们一直在使用特异性IPS细胞技术进行研究，以帮助开发新的治疗方法，以实现顽固性致命的心律不齐。通过使用从患者特异性IPS细胞中获得的鉴定诱导的心肌细胞，已经做出了一种全新的方法，可以重复进行实时的病理心肌细胞，并可以实时进行功能分析。我们在长期QT综合征1型患者中建立了IPS细胞，并直接分析了所获得的心肌细胞，并鉴定并报道了发病机理的机理受到钾通道向细胞膜的运输和有效抑制与心律失常发现相似的心律失常发现的有效药物的损害。使用这些基本技术，我们一直在进行研究重点是3型QT综合征3和7的研究，这些综合症被认为是其他离子通道引起的致病分子，以创建一个平台，以供全面心律不齐疾病研究资源。在对3型长QT综合征的分析中，在源自患者IPS细胞的心肌细胞中重新创建病理发现，但是我们只关注仅在IPS细胞中得出的心肌细胞中看到的差异，现在正在考虑疾病发育作为阐明疾病发育机制的线索。同样，对于7型QT综合征，我们试图识别一种可以在患者IPS细胞衍生的心肌细胞中重现病理发现的药物，这将改善心律不齐的发现并选择候选药物。正在进行的研究正在进行中，以阐明其抗心律失常的影响。通过分析源自患病IPS细胞的心肌细胞，可以预期可以阐明疾病发育的机制并直接识别改善病理表型的药物，并正在进行研究以积累证明其有效性的结果。

项目成果

High sensitive drug screening to clarify IKr-blocking effect using Long QT syndrome type 1 (LQTS1) patient-specific induced pluripotent stem cells (iPSCs) -derived cardiomyocyte

使用长 QT 综合征 1 型 (LQTS1) 患者特异性诱导多能干细胞 (iPSC) 来源的心肌细胞进行高灵敏度药物筛选，以阐明 IKr 阻断效果

• 作者: 宿谷威仁;芹澤昌邦;赤松弘朗;時任高章;今井久雄;小野哲;太良哲彦;釼持広知;内藤立暁;村上晴泰;高橋利明;洪泰浩;山本信之;江頭 徹
• 通讯作者: 江頭 徹

疾患特異的iPS細胞を用いた1型QT延長症候群疾患モデルの作製

使用疾病特异性 iPS 细胞创建 1 型长 QT 综合征疾病模型

• 发表时间: 2014
• 作者: 宿谷威仁;芹澤昌邦;赤松弘朗;時任高章;今井久雄;小野哲;太良哲彦;釼持広知;内藤立暁;村上晴泰;高橋利明;洪泰浩;山本信之;江頭 徹;江頭 徹
• 通讯作者: 江頭 徹

疾患特異的ヒトiPS細胞由来分化誘導心筋細胞を用いた遺伝性QT延長症候群の病態解明：現状と今後の課題

使用源自疾病特异性人类 iPS 细胞的分化诱导心肌细胞阐明遗传性​​长 QT 综合征的病理学：现状和未来挑战

• 发表时间: 2013
• 作者: 宿谷威仁;芹澤昌邦;赤松弘朗;時任高章;今井久雄;小野哲;太良哲彦;釼持広知;内藤立暁;村上晴泰;高橋利明;洪泰浩;山本信之;江頭 徹;江頭 徹;江頭 徹
• 通讯作者: 江頭 徹