中性脂質分解酵素 TGH2 を標的とした糖脂質代謝異常症治療法の開発

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2 型糖尿病発症の原因として、中性脂質トリグリセリド (TG) から遊離する脂肪酸によりインスリン感受性が低下することがあげられる。したがって、TG 分解酵素は糖尿病の発症に関係している事が考えられ、細胞および生体レベルでの解析は重要な研究課題である。当研究室では、その酵素の 1 つとして TG 加水分解酵素 2 (TGH2) を報告した。本研究では、TGH2 の生体内での役割および糖尿病との関連を明らかにすることを目的としている。TGH2 欠損マウスを用いた耐糖能試験およびインスリン感受性試験を行った結果、TGH2 欠損マウス群は野生型マウス群と比較し耐糖能の悪化を示し、一方インスリン感受性において差は認められなかった。つづいて、高脂肪食負荷条件下で評価した結果、耐糖能はより顕著な悪化を示し、インスリン感受性においても悪化を認めた。これらの結果から、普通食飼育下の TGH2 欠損マウスはインスリンの合成もしくは分泌などの代謝に異常を来していることが示唆された。また、高脂肪食飼育条件下では、肥満に伴うインスリン感受性の異常が示唆された。肥満病態におけるエネルギー代謝の解析を行うため、代謝ケージを用いて、摂食量、行動量、糞中に含まれるの脂質量および呼吸商の測定を行った。TGH2 欠損マウス群は野生型マウス群と比較し、上記いずれの量も有為な差は認められず、エネルギー代謝に変化は認められなかった。TGH2 欠損マウスの耐糖能およびインスリン感受性の悪化メカニズムの 1 つとして、インスリン代謝異常が挙げられる。今後、膵臓のランゲルハンス氏島に焦点をあてた解析が行うことで、詳細なメカニズムが明らかにされることが期待される。