腸管免疫による多発性硬化症の病態修飾に関する研究

肠道免疫对多发性硬化症病理改变的研究

• 批准号: 08F08517
• 负责人: 山村 隆
• 金额: $ 1.02万
• 依托单位: National Center of Neurology and Psychiatry
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08F08517/
• 关键词: 自己免疫疾患; 多発性硬化症; 核内受容体; NR4A2; インターロイキン17; Th17細胞; バイオマーカー; 免疫学; サイトカイン; IL-17; 腸管免疫

国立精神・神経センター神経研究所免疫研究部では、多発性硬化症(MS)をはじめとする種々の自己免疫疾患の病態解明と新規治療法の開発を目指して研究を進めている。多発性硬化症患者末梢血サンプルを用いたマイクロアレイの結果、T細胞での発現亢進が認められたオーファン核内受容体分子NR4A2は、MSおよびその動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)において病態に深く関わる重要な分子であることを明らかにしている。MSなどの自己免疫病態には、炎症性T細胞であるTh17細胞が重要な機能を果たすことから、Th17細胞制御因子としてのNR4A2の機能解析を中心に研究を進めた。その結果、末梢血T細胞のNR4A2発現は、自己免疫応答に伴うTh17細胞分化と密接に連関して変動することが分かった。これはNR4A2が、MS病態のモニタリングに有効なバイオマーカーとして応用できる可能性を示しており、現在MS患者サンプルを用いた解析を展開している。さらに我々が構築したNR4A2特異的siRNAを用いて、NR4A2の作用点の一つがT細胞のIL-21産生にある可能性を明らかにした。IL-21はThl7細胞分化に重要なサイトカインであり、引き続き作用メカニズムの詳細を解析中である。さらに同siRNAをコラーゲン含有安定化基質に封入し、マウス静脈内に単回投与することで、EAE病態を効果的にに抑制できることを明らかにした。これはMSをはじめとする種々の自己免疫疾患の新規治療薬として、NR4A2の機能を阻害する低分子化合物が応用できる可能性を示しており、極めて興味深い結果と考えている。現在、種々の遺伝子改変マウスなどのツールを用いた基礎解析をさらにすすめており、自己免疫病態におけるNR4A2の機能の全貌を明らかにしたいと考えている。

The Department of Immunology, National Institute of Psychiatry and Neurology (NIPM) is aiming to develop new therapies for multiple sclerosis (MS). As a result, T cell activation in peripheral blood of patients with multiple sclerosis is recognized as an important molecule in the pathogenesis of autoimmune arthritis (EAE). Th17 cells play an important role in the pathogenesis of MS and inflammatory T cells. As a result, NR4A2 expression in peripheral blood T cells and immune response were associated with Th17 cell differentiation and adhesion. This is the case with NR4A2, MS Pathology, and the possibility of MS Pathology. The possibility of constructing NR4A2-specific siRNAs and identifying NR4A2's site of action for IL-21 production in T cells has been clarified. IL-21 plays an important role in Thl7 cell differentiation. The same siRNA must contain a stabilizing matrix for encapsulation, intravenous administration, and suppression of EAE pathologies. The possibility of using low molecular weight compounds to inhibit the function of NR4A2 in the treatment of MS is discussed. Now, the gene has been changed, and the basic analysis of NR4A2 has been made clear.

项目成果

Synthetic retinoid Am80 ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) by attenuating Th17-mediated inflammation

合成类视黄醇 Am80 通过减轻 Th17 介导的炎症来改善实验性自身免疫性脑脊髓炎 (EAE)

• 发表时间: 2008
• 作者: Christian Klemann;Shinji Oki;Anna K Klemann;Ben JE Raveney;Tomoko Ozawa;Koichi Shudo;Takashi Yamamura
• 通讯作者: Takashi Yamamura

Synthetic retinoid AM80 inhibits Th17 cells and ameliorates EAE.

合成类视黄醇 AM80 抑制 Th17 细胞并改善 EAE。

• 发表时间: 2009
• 期刊: Am. J. Pathol. (印刷中)
• 作者: Christian Klemann;Benjamin JE Raveney;Anna K Klemann;Tomoko Ozawa;Stephan von Horsten;Koichi Shudo;Shinji Oki;Takashi Yamamura
• 通讯作者: Takashi Yamamura

Synthetic Retinoid Am80 ameliorates EAE by attenuating Th17-mediated inflammation

合成类视黄醇 Am80 通过减轻 Th17 介导的炎症来改善 EAE

• 发表时间: 2008
• 作者: Christian Klemann;Shinji Oki;Benjamin J.E. Raveney;Takashi Yamamura
• 通讯作者: Takashi Yamamura

Th17細胞機能制御を介した合成レチノイドAm80の自己免疫応答抑制効果について

合成类维生素A Am80通过Th17细胞功能调节抑制自身免疫反应

• 发表时间: 2008
• 作者: 大木伸司;Christian Klemann;Benjamin JE Raveney;Anna K Klemann;小澤智子;首藤紘一;山村隆
• 通讯作者: 山村隆

Orphan nuclear receptor NR4A2 expressed in T cells from multiple sclerosis mediates production of inflammatory cytokines

• DOI: 10.1073/pnas.0803454105
• 发表时间: 2008-06-17
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Doi, Yoshimitsu;Oki, Shinji;Yamamura, Takashi
• 通讯作者: Yamamura, Takashi