シナプス形成におけるグルタミン酸受容体デルタ2サブユニットの役割

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脳が適切に機能するためには、脳を構成するニューロンが情報伝達をするためのシナプスを正確に形成することが不可欠である。これまでに、Neurohgin、Neurexin、SynCAMなどの細胞接着分子がシナプス形成に関与するタンパク質として同定されているが、ニューロン特異的なシナプス形成の分子基盤は十分理解されていない。小脳皮質を構成するニューロンは同定されているので、ニューロン種特異的なシナプス形成を研究するモデルとして有用である。これまでに、小脳皮質の平行線維・プルキンエ細胞間シナプスの形成及び維持に、イオン透過型グルタミン酸受容体δ2サプユニット(GluD2)がシナプス前終末形成を直接誘導できる分子であり、そのN末端ドメイン(NTDドメイン)が分泌タンパク質のCbln1に結合してシナプス前終末分子のNeurexinに結合することが報告されたが、その分子基盤は不明だった。そこで、GluD2のNTDドメインのflapループ(Arg321-Trp339)に注目し、様々な変異体を作製した。その結果、R321AとW323Aというシナプス前終末形成誘導能を喪失した変異体を得ることができた。これらの変異体はCbln1と結合しなかった。一方、Cbln1変異体V148QとE151Aは、どちらもGluD2に結合しなかった。GluD2とCbln1のホモロジーモデルを構築すると、GluD2とCbln1の結合に影響を与えた各々の残基は、互いに結合面を形成している可能性が示唆された。以上の結果は、GluD2とCbln1の結合において、GluD2のflapループがCbln1のgC1qドメインと特異的に相互作用していることを示唆している。