炎症性腸疾患における腸管神経-グリア細胞系の機能変化の解明

阐明炎症性肠病肠神经胶质细胞系统的功能变化

基本信息

批准号：
08J03403
负责人：
村上真津香
金额：
$ 0.77万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

【目的と方法】報告者は、in vitroモデルを用いた結果より、炎症性物質が腸管グリア機能を変化させた結果、腸管神経系の機能異常が生じていることを示唆した。このことは腸管グリアが炎症性腸疾患病態に関与する可能性を示すものである。腸管グリアは腸管神経細胞のみならず、腸管上皮細胞や腸管免疫系細胞とも相互作用する。また、炎症性腸疾患の代表的疾患のひとつである潰瘍性大腸炎の病態には、Th2に傾いた免疫バランスの崩れが関与していることが報告されている。そこで、サイズ依存性にTh1免疫系のみを賦活することが報告されているキチンを潰瘍性大腸炎モデルであるTCRαノックアウトマウスに投与することにより、キチンの治療効果の有無とその際の腸管グリアの関与を評価した。【結果】キチン投与群では対照群と比較して潰瘍性大腸炎症状が臨床的・組織学的に有意に改善され、その時に腸管上皮細胞の損傷が著しく抑制されていることが分かった。さらに腸管膜リンパ節、パイエルパッチ、脾臓における樹状細胞からのIL-10、IFN-γの放出量の増大、またIL-4、IL-5やTNF-α放出量の減少が示された。しかしながら、樹状細胞とキチンを共培養しても、サイトカイン動態などの変化は認められず、キチンは樹状細胞とは間接作用すると考えられる。一方、ヒト結腸上皮細胞セルラインであるCaco-2、SW480では、共培養により1～24時間でキチンの細胞内部移行が認められ、さらにキチンの受容体であるTLR2、マンノース受容体、Chitinase 3-Like 1について、前者mRNA発現が増強し、後二者の発現が減少していることが明らかとなった。さらにIFκBリン酸化が増強され、Aktリン酸化が抑制され、キチンとの直接作用が示された。現在はキチン、樹状細胞、上皮細胞、腸管グリアの相互作用について検討中である。

目的和方法：记者建议，体外模型改变了炎症物质肠神经胶质的功能，导致肠神经系统功能障碍。这表明肠神经胶质细胞可能参与炎症性肠病病理学的可能性。肠道神经胶质不仅与肠神经元相互作用，而且与肠上皮细胞和肠道免疫系统细胞相互作用。还报道说，溃疡性结肠炎的病理是炎症性肠病最常见的疾病之一，涉及倾向于TH2的免疫平衡的失衡。因此，据报道，几丁质以尺寸依赖性的方式仅激活Th1免疫系统，它被施用到TCRα基因敲除小鼠（一种溃疡性结肠炎模型）中，以评估几丁质在此过程中是否具有治疗作用和肠胶质素的参与。 [结果]发现与对照组相比，在几丁质治疗组中，溃疡性结肠炎的症状在临床和组织学上得到了显着改善，此时对肠上皮细胞的损害得到了显着抑制。此外，显示了IL-10和IFN-γ从肠膜淋巴结，Peyer斑块和脾脏中树突状细胞中的释放增加，以及IL-4，IL-5和TNF-α的释放降低。但是，即使几丁质与树突状细胞共同培养，也没有观察到细胞因子动力学或类似细胞的变化，并且甲壳质被认为与树突状细胞具有间接作用。另一方面，在CACO-2和SW480中，是人类结肠上皮细胞系，共培养在1至24小时内观察到了几丁质的内在化，并且据揭示了壳蛋白受体TLR2，MANNOSE受体和甲壳质酶3类样的MRNA表达以前的mRNA表达，并增强了两种表达。此外，IFκB磷酸化得到了增强，抑制了Akt磷酸化，并证明了与几丁质的直接作用。目前，我们目前正在研究几丁质细胞，上皮细胞和肠道神经胶质的相互作用。