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視床皮質投射の層特異的な軸索枝分かれ形成における神経活動の役割

神经活动在丘脑皮质投射的层特异性轴突分支中的作用

基本信息

批准号：
08J03684
负责人：
早野泰史
金额：
$ 0.77万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2010
项目状态：
已结题

项目摘要

発生期に神経細胞は軸索末端で枝分かれを形成し、これにより結合のパターンや強度を変化させる。我々は視床-大脳皮質投射軸索の枝分かれ形成に着目し、分子メカニズムの解明を目指している。これまでの研究から視床皮質軸索は標的層(4層)特異的かつ神経活動依存的に枝分かれを形成することが明らかにされているが、その両方の特異性を制御するような分子は同定されていなかった。本研究では、標的層特異的、神経活動依存的にその発現量を変化させる遺伝子としてNetrin-4を同定した。大脳皮質内でのNetrin-4の遺伝子発現の発達による変化を調べたところ、netrin-4は大脳皮質4層を含む視床皮質投射の標的層で特異的に発現し、神経活動が活発になる生後2週目からその発現量が増加することが分かった。またスライス共培養法を用いてin vitroで再現した視床皮質投射内での軸索動態から、Netrin-4タンパク質に軸索枝分かれ形成を促進させる働きがあることがわかった。さらにnetrin-4ノックアウト動物の視床皮質投射を解析したところ、特異的マーカータンパク質5HTTの視床軸索末端での発現量が減少しており、軸索突起形成が減少している可能性が示唆された。(これらの研究結果については2009年神経科学大会においてポスター発表を行いました。)以上の結果から、神経活動がNetrin-4の遺伝子発現を介して視床軸索の層特異的な枝分かれ形成を制御することが示唆された。本研究で得られた実験成果は、可塑的な神経回路形成メカニズムに関して最も研究の進んだ実験系の一つである視床皮質投射系において、初めて神経活動依存的に軸索突起形成を制御する具体的な分子を明らかにすることが出来たという点で画期的な研究結果であると考えられる。ファミリータンパク質のNetrin-1は発生初期で軸索誘導因子として働くことが知られているが、今回同定したNetrin-4は発達後期において神経活動と連携して可塑的な神経回路形成にも関与していることを示せたという点でも非常に興味深い研究であると言える。

During development, the axonal end branches of neurons form, and the strength of the axonal end branches changes. The branching of the axons of the optic bed-large cortex is closely related to the molecular structure of the optic bed. This study covers the formation of specific branches dependent on neuroactivity in the cortical axons of the optic bed (4 layers), which are controlled by molecular identity. In this study, the occurrence of target layer-specific and neuroactivity-dependent factors was changed to the same extent as that of Netrin-4. Netrin-4 gene expression was modulated in the cortex, and netrin-4 gene expression was specifically detected in the cortex 4 layers including the target layer of the optic bed cortex projection. The amount of Netrin-4 gene expression increased during the first 2 weeks of life. The co-culture method was used to reproduce axonal dynamics in the cortical projection of the optic bed and to promote axonal branching in the cortical projection of the optic bed. The presence of axonal endings in the retinoid cortex of the netrin-4 and 5HTT is reduced due to the presence of specific axonal projections in the retinoid cortex of animals. (The results of this study were presented at the 2009 Congress of Neuroscience.) These results indicate that the neural activity of Netrin-4 is related to the formation of layer-specific branches of the optic axis. The results of this study are related to the development of plastic neurocircuitry and the control of axonal processes dependent on neuroactivity in the visual cortex projection system. Netrin-1, which is a natural substance, has been known to produce axonal-inducing factors in the early stages of development, but this time it has been determined that Netrin-4 has been linked to the formation of a plastic neural circuit in the late stages of development. This is a very interesting and in-depth study.