神経障害性疼痛における神経細胞‐アストロサイト間の双方向シグナルの解明

阐明神经病理性疼痛中神经元和星形胶质细胞之间的双向信号

基本信息

批准号：
15K19189
负责人：
早野泰史
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-01 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

神経障害性疼痛は発症機序が非常に複雑で、その全容は未だに不明である。安全で治療効果の高い治療薬を開発する為には神経障害性疼痛を惹起する新たな分子メカニズムを明らかにし、創薬開発のターゲット分子を創出していく必要がある。研究代表者は痛覚情報の修飾を司る脊髄後角に着目し、後角の異常な神経興奮を引き起こす新しい分子メカニズム群の解明を目指している。これまでの研究結果から末梢神経損傷後に脊髄アストロサイトが発現する膜タンパク質Robo4が神経障害性疼痛症状の一つであるアロディニアを惹起する働きがあることを突き止めた。本年度はさらにRobo4の分子機能を明らかにする研究を行った。Robo4細胞外ドメインの精製タンパク質を脊髄髄空内に投与したところ、脊髄後角の神経興奮とアロディニアが引き起こされた。さらにこのアロディニアは脊髄ニューロンが発現するUnc5B受容体との結合によって起こることを突き止めた。次にアストロサイトにRobo4を強制発現させたところ、疼痛の原因となるサイトカイン群の遺伝子発現量が上昇した。またこの変化には細胞外ドメインは必要なくRobo4細胞内ドメインのみで引き起こされることがわかった。以上の結果から、神経障害性疼痛の病態形成に関与する脊髄アストロサイトの新しい分子メカニズムを明らかにした。同定された分子メカニズムにおいて、当初想定したニューロンからアストロサイトへ作用する分子シグナルは確認できなかった。その一方でRobo4細胞外ドメインによるアストロサイトからニューロンへと作用する疼痛惹起シグナル、そしてRobo4細胞内ドメインによるサイトカイン増加シグナルという二つの分子シグナルの存在を突き止めた。本研究によって同定された分子メカニズムを新規創薬ターゲットとした画期的疼痛治療薬の開発に繋がることが期待される。

神经性疼痛具有非常复杂的发作机制，其发育的全部程度仍然未知。为了开发安全且高度治疗的药物，有必要澄清引起神经性疼痛的新分子机制，并为药物发现开发创造靶分子。研究人员专注于脊髓的背角，该脊髓负责修饰疼痛感信息，并旨在澄清一组新的分子机制，这些机制引起背角中神经异常的激发。先前的研究结果已经发现，Robo4是外周神经损伤后由脊柱星形胶质细胞表达的膜蛋白，其作用是诱导异常性痛，是神经性疼痛的症状之一。今年，我们进一步进行了研究，以阐明ROBO4的分子功能。从ROBO4细胞外域中纯化的蛋白质被施用到脊髓髓质腔中，导致脊髓背角的神经激发和异常性。此外，我们发现异常性症是通过与脊髓神经元表达的UNC5B受体结合而发生的。接下来，Robo4被迫在星形胶质细胞上表达，导致疼痛的细胞因子组的基因表达水平增加。还发现这种变化不需要细胞外域，仅由Robo4细胞内结构域引起。以上结果揭示了与神经性疼痛形成的脊髓星形胶质细胞的新型分子机制。在鉴定出的分子机制中，最初无法确认从神经元到星形胶质细胞作用的分子信号。另一方面，我们发现了两个分子信号的存在：由Robo4细胞外域作用于星形胶质细胞到神经元的疼痛诱导信号，以及Robo4细胞内结构域的细胞因子增加信号。希望这将导致使用本研究中确定的分子机制靶向新药发现的开创性疼痛治疗药物的发展。