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神経障害性疼痛における神経細胞‐アストロサイト間の双方向シグナルの解明

阐明神经病理性疼痛中神经元和星形胶质细胞之间的双向信号

基本信息

批准号：
15K19189
负责人：
早野泰史
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-01 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

神経障害性疼痛は発症機序が非常に複雑で、その全容は未だに不明である。安全で治療効果の高い治療薬を開発する為には神経障害性疼痛を惹起する新たな分子メカニズムを明らかにし、創薬開発のターゲット分子を創出していく必要がある。研究代表者は痛覚情報の修飾を司る脊髄後角に着目し、後角の異常な神経興奮を引き起こす新しい分子メカニズム群の解明を目指している。これまでの研究結果から末梢神経損傷後に脊髄アストロサイトが発現する膜タンパク質Robo4が神経障害性疼痛症状の一つであるアロディニアを惹起する働きがあることを突き止めた。本年度はさらにRobo4の分子機能を明らかにする研究を行った。Robo4細胞外ドメインの精製タンパク質を脊髄髄空内に投与したところ、脊髄後角の神経興奮とアロディニアが引き起こされた。さらにこのアロディニアは脊髄ニューロンが発現するUnc5B受容体との結合によって起こることを突き止めた。次にアストロサイトにRobo4を強制発現させたところ、疼痛の原因となるサイトカイン群の遺伝子発現量が上昇した。またこの変化には細胞外ドメインは必要なくRobo4細胞内ドメインのみで引き起こされることがわかった。以上の結果から、神経障害性疼痛の病態形成に関与する脊髄アストロサイトの新しい分子メカニズムを明らかにした。同定された分子メカニズムにおいて、当初想定したニューロンからアストロサイトへ作用する分子シグナルは確認できなかった。その一方でRobo4細胞外ドメインによるアストロサイトからニューロンへと作用する疼痛惹起シグナル、そしてRobo4細胞内ドメインによるサイトカイン増加シグナルという二つの分子シグナルの存在を突き止めた。本研究によって同定された分子メカニズムを新規創薬ターゲットとした画期的疼痛治療薬の開発に繋がることが期待される。

The mechanism of neuropathic pain is very complex, and the whole content is not clear. The development of a safe treatment for neuropathic pain requires the creation of a new molecular mechanism for the development of novel therapies. Research representatives are looking at the interpretation of this new molecular group, which focuses on the posterior horn of the spine and causes abnormal nerve excitement in the posterior horn, which modifies pain information. The results of this study include the development of neuropathic pain symptoms following peripheral neurologic injury. This year, the molecular function of Robo4 was investigated. Robo4 cell outside the body of the body Unc 5B receptor and binding mechanism In addition, the occurrence of stress and the occurrence of pain increased. This is the first time I've ever seen a robot in a cell. These results indicate that neuropathic pain is related to the development of neuropathic pain. The same molecular structure was used to determine the molecular structure of the cell. In addition, the presence of the two molecules in the Robo4 extracellular matrix increases the number of pain elicitors, and in the Robo4 intracellular matrix increases the number of pain elicitors. This study is aimed at identifying new molecular mechanisms for the development of pain therapy in the future.