神経障害性疼痛における神経細胞‐アストロサイト間の双方向シグナルの解明

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神経障害性疼痛は発症機序が非常に複雑で、その全容は未だに不明である。安全で治療効果の高い治療薬を開発する為には神経障害性疼痛を惹起する新たな分子メカニズムを明らかにし、創薬開発のターゲット分子を創出していく必要がある。研究代表者は痛覚情報の修飾を司る脊髄後角に着目し、後角の異常な神経興奮を引き起こす新しい分子メカニズム群の解明を目指している。これまでの研究結果から末梢神経損傷後に脊髄アストロサイトが発現する膜タンパク質Robo4が神経障害性疼痛症状の一つであるアロディニアを惹起する働きがあることを突き止めた。本年度はさらにRobo4の分子機能を明らかにする研究を行った。Robo4細胞外ドメインの精製タンパク質を脊髄髄空内に投与したところ、脊髄後角の神経興奮とアロディニアが引き起こされた。さらにこのアロディニアは脊髄ニューロンが発現するUnc5B受容体との結合によって起こることを突き止めた。次にアストロサイトにRobo4を強制発現させたところ、疼痛の原因となるサイトカイン群の遺伝子発現量が上昇した。またこの変化には細胞外ドメインは必要なくRobo4細胞内ドメインのみで引き起こされることがわかった。以上の結果から、神経障害性疼痛の病態形成に関与する脊髄アストロサイトの新しい分子メカニズムを明らかにした。同定された分子メカニズムにおいて、当初想定したニューロンからアストロサイトへ作用する分子シグナルは確認できなかった。その一方でRobo4細胞外ドメインによるアストロサイトからニューロンへと作用する疼痛惹起シグナル、そしてRobo4細胞内ドメインによるサイトカイン増加シグナルという二つの分子シグナルの存在を突き止めた。本研究によって同定された分子メカニズムを新規創薬ターゲットとした画期的疼痛治療薬の開発に繋がることが期待される。