ephrin-Ephを介した細胞間相互作用による骨リモデリング制御機構の解析

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骨リモデリングでは骨吸収を担う破骨細胞と骨形成を担う骨芽細胞の細胞間コミュニケーションが重要である。本研究は、破骨細胞分化初期に発現するリガンドephrinA2と破骨細胞および骨芽細胞に発現するEphA2受容体との相互作用を介した骨リモデリング制御機構を解明することを目的とした。破骨細胞分化におけるephrinA2の発現はRANKLによる分化誘導刺激後24時間でピークに達し、それはc-Fos依存的、NFATc1非依存的に誘導されることが明らかになった。ephrinA2を破骨細胞前駆細胞に強制発現させるとコントロールに比して分化が亢進し、それに伴い骨吸収も増加した。また、ephrinA2リバースシグナルが活性化すると、破骨細胞分化を正に制御しているPLCγ2のタンパク量が増加していた。一方、EphA2欠損骨芽細胞は野生型に比して骨芽細胞分化マーカーであるアルカリフォスファターゼやRunx2、Osterixの発現が高く、またアルカリフォスファターゼの活性やカルシウム沈着量も増加していた。さらに、EphA2欠損骨芽細胞では骨芽細胞分化を抑制する活性型RhoAの減少が認められた。これより、骨芽細胞上のEphA2は活性型RhoAを増加させることにより骨芽細胞分化を抑制していると考えられた。以上の結果より、ephrinA2-EphA2相互作用は破骨細胞分化を亢進させ、骨芽細胞分化を抑制していると考えられた。本研究は、骨量の減少や骨質の低下をともない、骨折などを引き起こす骨代謝疾患発症機序の解明につながると同時に、疾患の治療法、骨再生医療の開発、発展に結びつく可能性がある。