FOXO1による骨格筋量の調節機構の解明

高齢化社会が進む現代社会において、骨格筋機能を保持することは生活の質(QOL)の向上や生活習慣病予防の観点から重要である。本研究では、筋神経損傷やギプス固定により生じる骨格筋萎縮の責任分子として、フォークヘッド型転写調節因子FOXO1に注目し、FOXO1による骨格筋量調節機構の解明を目指した。転写因子および転写共役因子であるFOXO1はPGC-1αや核内受容体など、様々な蛋白質と結合して転写を調節することが報告されている。そこで、骨格筋においてFOXO1と結合する蛋白質を探索した。方法は酵母2ハイブリッド法を用いた。昨年度までの研究では、FOXO1と結合することが確認された2遺伝子(X,Y)の骨格筋特異的過剰発現マウスを作製し、その内の一つの過剰発現マウス(Xマウス)では、骨格筋量の減少が認められた。本年度は、研究実施計画に従って、Xマウスの解析とメカニズムの解明を行った。Xマウスの骨格筋量減少のメカニズムを明らかにするため、骨格筋を用いてマイクロアレイ解析を行った。その結果、筋神経損傷モデルマウスと類似の遺伝子発現パターンを示すことが明らかとなった。実際、マウスの坐骨神経切除により、骨格筋においてX遺伝子の遺伝子発現の増加が認められ、筋神経損傷におけるX遺伝子の病態生理的意義が示唆された。また、Xマウスの解析とは別に、研究代表者はFOXO1と相互作用する分子として、核内受容体であるRXRγに注目して研究を行なっている。これまでに、骨格筋特異的にRXRγを過剰発現するマウス(RXRγマウス)を作製し、RXRγマウスは肥満による糖代謝の悪化を抑制することを明らかにした。骨格筋はエネルギー代謝・糖取り込みなど、生活習慣病の標的器官としても重要であるため、FOXO1とその相互作用分子のメカニズムが明らかになれば、糖尿病や肥満といった生活習慣病の予防に関する有用な情報が得られることが期待される。

高齢化社会が進む現代社会において、骨格筋機能を保持することは生活の質(QOL)の向上や生活習慣病予防の観点から重要である。本研究では、筋神経損傷やギプス固定により生じる骨格筋萎縮の責任分子として、フォークヘッド型転写調節因子FOXO1に注目し、FOXO1による骨格筋量調節機構の解明を目指した。転写因子および転写共役因子であるFOXO1はPGC-1αや核内受容体など、様々な蛋白質と結合して転写を調節することが報告されている。そこで、骨格筋においてFOXO1と結合する蛋白質を探索した。方法は酵母2ハイブリッド法を用いた。昨年度までの研究では、FOXO1と結合することが確認された2遺伝子(X,Y)の骨格筋特異的過剰発現マウスを作製し、その内の一つの過剰発現マウス(Xマウス)では、骨格筋量の減少が認められた。本年度は、研究実施計画に従って、Xマウスの解析とメカニズムの解明を行った。Xマウスの骨格筋量減少のメカニズムを明らかにするため、骨格筋を用いてマイクロアレイ解析を行った。その結果、筋神経損傷モデルマウスと類似の遺伝子発現パターンを示すことが明らかとなった。実際、マウスの坐骨神経切除により、骨格筋においてX遺伝子の遺伝子発現の増加が認められ、筋神経損傷におけるX遺伝子の病態生理的意義が示唆された。また、Xマウスの解析とは別に、研究代表者はFOXO1と相互作用する分子として、核内受容体であるRXRγに注目して研究を行なっている。これまでに、骨格筋特異的にRXRγを過剰発現するマウス(RXRγマウス)を作製し、RXRγマウスは肥満による糖代謝の悪化を抑制することを明らかにした。骨格筋はエネルギー代謝・糖取り込みなど、生活習慣病の標的器官としても重要であるため、FOXO1とその相互作用分子のメカニズムが明らかになれば、糖尿病や肥満といった生活習慣病の予防に関する有用な情報が得られることが期待される。