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癌シグナル伝達異常による、消化器癌の免疫逃避機構の解明と克服法の開発

阐明癌症信号转导异常导致的胃肠癌免疫逃逸机制并开发克服方法

基本信息

批准号：
08J07116
负责人：
谷口智憲
金额：
$ 0.77万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08J07116/
关键词：
腫瘍免疫回避大腸癌メラノーマ IL10 樹状細胞

项目摘要

本年度、我々は、癌細胞でのβ-cateninの恒常的活性化が、IL10の産生を通して樹状細胞を抑制し腫瘍免疫逃避に関与する可能性を示した。悪性黒色腫では、IL10の発現とβ-cateninの発現が細胞株、組織で有意に相関していた。大腸癌では、IL10を発現している2株で、いずれの細胞株でも強いβ-cateninの活性化が見られた。β-cateninのノックダウン、強制発現、レポーターアッセイよりβ-cateninはIL10のプロモーターに直接結合することでIL10を発現させていることが分かった。次に、Wnt/β-cateninが恒常的に活性化している悪性黒色腫、大腸癌細胞が、樹状細胞(DC)に対して与える影響を解析した。Wnt/β-cateninが恒常的に活性化している悪性黒色腫、大腸癌細胞の培養上清を含む培養液中で、DCを培養すると、IL10、ILT3,4を高発現し、Treg誘導能も高い抑制性DCに分化した。このような抑制性DCへの分化は、RNAiを用いて悪性黒色腫のβ-cateninを抑制することで回復した。また、培養上清中のIL10を中和することでも回復したことから、IL10が部分的に関与していることが分かった。さらに、活性型β-cateninを遺伝子導入により強制発現させIL10を産生するようになった悪性黒色腫をヌードマウスに移植し、in vivoでβ-cateninの活性化が樹状細胞にどのような影響を与えるか評価した所、DCのT細胞活性能を減弱させることが分かった。以上より、悪性黒色腫、大腸癌におけるWnt/β-cateninシグナルの活性化は、IL10などの免疫抑制性物質を介して、DCの機能を抑制し、癌の免疫逃避に関与する可能性が示された。よって、Wnt/β-cateninシグナルに対する分子標的治療薬は、悪性黒色腫や大腸癌細胞の免疫逃避の解除にも有効な治療となりうることが示唆された。

This year, we demonstrated the possibility of constant activation of β-catenin in cancer cells, IL-10 production, and tumor immune evasion by dendritic cells. The expression of IL-10 and β-catenin in the cell lines and tissues are intentionally correlated. Colorectal cancer cells showed strong β-catenin activity in two of the three cell lines.β-catenin is directly connected to IL10, and IL10 is directly connected to IL10. Second, Wnt/β-catenin is constantly activated, and its effects on colorectal cancer cells and dendritic cells are analyzed. Wnt/β-catenin is constantly activated in culture supernatant of melanoma and colorectal cancer cells, DC is highly expressed in culture medium, IL10 and ILT3,4 are highly expressed in culture medium, Treg can induce DC differentiation and inhibit DC differentiation. The inhibition of DC differentiation by RNAi and the inhibition of β-catenin by RNAi IL-10 in culture supernatant and IL-10 in culture supernatant In vivo, β-catenin is activated in dendritic cells, and T cell activity is reduced due to stress, IL-10 production, and transplantation. These findings suggest the possibility of activation of Wnt/β-catenin in melanoma and colorectal cancer, mediation of immunosuppressive substances in IL-10, inhibition of DC function, and involvement in immune evasion of cancer. Wnt/beta-catenin is a molecular target for treatment of colorectal cancer.