がん微小環境におけるERストレスによる免疫抑制機構の解明とその制御

阐明肿瘤微环境中ER应激诱导的免疫抑制机制及其调控

• 批准号: 21H02785
• 负责人: 谷口 智憲
• 金额: $ 11.07万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02785/
• 关键词: ERストレス; がん免疫治療; がん免疫療法

免疫チェックポイント阻害薬は、不応例に対する併用療法の開発と、奏効例を選別するバイオマーカーの探索が必要である。研究代表者は、不応例の原因となる免疫抑制機構に脂質代謝異常が関与することを見出した。さらに、そのメカニズムの一つとして、ER(小胞体)ストレスが関与し、それは加齢による影響を受けている可能性が示唆された。本研究では、担癌生体の免疫細胞におけるERストレスの原因と、それが抗腫瘍免疫応答に及ぼす結果を、脂質代謝や加齢の要素を加味し解析する。そして、ERストレスを標的としたがん免疫治療法を開発する。本年度は、抗腫瘍T細胞がERストレスを受ける原因として、脂肪酸代謝が関与しているメカニズムを明らかにした。脂肪酸飽和に関与する酵素であるSCD-1 (stearoyl-CoA desaturase 1)の阻害薬は、T細胞のERストレスを軽減し、さらに増殖などの機能も増強できる事が明らかとなった。この阻害薬と抗PD-1抗体の併用は、相乗的な抗腫瘍効果を示した。本酵素のノックアウトマウスでも、T細胞のERストレスが、野生型と比べて低下しており、抗PD-1抗体の効果が増強した。さらに、抗PD-1抗体で治療された肺癌患者血清中では、SCD-1の基質であるパルミチン酸と生成物であるパルミトレイン酸の比が、予後と相関していた。すなわち、後者の比が高いと予後が悪く、高SCD-1活性が、免疫抑制的である事を示唆しており、そこにERストレスが関与しいることが予想できた。さらに、ERストレスの原因として、免疫チェックポイント分子が関与している事が明らかとなった。また、ERストレスがT細胞機能を抑制するメカニズムに関して、責任となる転写因子を見いだした。また、ERストレスに関与するタンパクに結合し、そのタンパク機能及びT細胞機能を増強させる可能性のある物質を同定し、実際の結合を確認した。

The immune system should be used to prevent the damage, use the method to open the test, and select the necessary information. The representative of the study, the cause of the case, the immunosuppressive agency, the fat suppressant, the doctor, the doctor, and the doctor. Please tell me that you are not aware of the possibility that you will be affected by the possibility that you will be affected by the possibility that ER (small cell body) will be affected. In this study, we studied the causes of immune response, immune response, immune response and results of ER immune response, fat metabolism and other factors in this study. The method of immunotherapy for the treatment of hepatitis B and ER has been opened for clinical use. This year, anti-T cells have been affected by ER causes, fatty acid substitutes and fatty acids. Fatty acids and enzymes are linked to SCD-1 (stearoyl-CoA desaturase 1), T cells, ER cells, and colonization mechanisms to enhance the sensitivity of the disease. The anti-PD-1 antibody was used to block the anti-HBeAg antibody. This enzyme is sensitive to ER, T cell, wild type, and anti-PD-1 antibody. The serum samples of patients with lung cancer were treated with anti-PD-1 and anti-SCD-1 antibodies, and the acid products were detected. The latter is higher than the latter, the latter is higher than the latter, and the patients with high SCD-1 activity, immunosuppression, immune suppression, immunosuppression and immunosuppression are higher than those in the control group, the latter is higher than the latter, the latter is higher than the latter, and the latter is higher than the latter. The cause of the disease is known to be the cause of the disease, the immune response is known to be the cause of the disease, the molecular marker is the cause of the disease, and the immune response is not known. The cell mechanism of the ER system can restrain the distribution of the data, and make sure that the factor is affected by any factor. The combination of equipment, ER and equipment, the ability of the machine and the cell of the machine to enhance the possibility of transmission, and the combination of international equipment and equipment to confirm the possibility.

项目成果

免疫賦活療法の功罪

免疫刺激疗法的优点和缺点

• 发表时间: 2022
• 作者: My Thi Viet Ha;Hiroshi Hamana;Kiyomi Shitaoka;Abdul Hayee;Eiji Kobayashi;Toshiaki Yoshikawa;Tetsuya Nakatsura;Reiko Saikawa;Eri Sato;Mitsujiro Osawa;Yasumichi Hitoshi;Tung Son Dang;Tatsuhiko Ozawa;Hiroyuki Kishi;谷口智憲
• 通讯作者: 谷口智憲

複合がん免疫療法の開発

癌症免疫联合治疗的发展

• 发表时间: 2021
• 作者: Kawataka Masatoshi;Ouhara Kazuhisa;Kobayashi Eiji;Shinoda Koichiro;Tobe Kazuyuki;Fujimori Ryousuke;Mizuno Noriyoshi;Sugiyama Eiji;Ozawa Tatsuhiko;Kishi Hiroyuki;早川芳弘;Mikihiko Naito;谷口智憲;早川芳弘;内藤幹彦;谷口智憲
• 通讯作者: 谷口智憲

Current state of mouse models and possible use of non-rodent companion animal models for cancer immunology research

小鼠模型的现状以及非啮齿动物伴侣动物模型在癌症免疫学研究中的可能用途

• 发表时间: 2022
• 作者: Kawataka Masatoshi;Ouhara Kazuhisa;Kobayashi Eiji;Shinoda Koichiro;Tobe Kazuyuki;Fujimori Ryousuke;Mizuno Noriyoshi;Sugiyama Eiji;Ozawa Tatsuhiko;Kishi Hiroyuki;早川芳弘;Mikihiko Naito;谷口智憲
• 通讯作者: 谷口智憲