転写とDNA修復に関与するXPG-TFIIH複合体の機能解析

点击翻译按钮获取中文摘要

本研究課題であるXPG蛋白質複合体を精製する過程において、TFIIHの構成因子であるXPDと相互作用する因子としてMMS19を同定した。更に、複合体の詳細な解析によりXPD-MMS19を含む新規複合体を見出し、この複合体がDNA修復や転写とは異なる機能をもつことを示唆する結果を得た。この新規複合体(MMXD(MMS19-MIP18-XPD))には、DNAアルキル化剤の一種であるMMSによって誘発されるDNA損傷の修復(NERとは異なるDNA修復系)に関与するMMS19、アポトーシスに関与することが示唆されているミトコンドリア蛋白質、これまでに機能が明らかになっていないMIP18等が含まれることを明らかとした。このMMXD複合体が存在する生物学的意義を調べるために、構成因子の細胞内局在を観察した。その結果、これらの蛋白質は核と細胞質両方に局在することが示唆された。また細胞周期のM期特異的に、これらの蛋白質が紡錘体近傍に局在することが明らかとなり、染色体分配に機能する可能性が示唆された。事実、MMS19, MIP18, XPDのノックダウン細胞では、染色体分配異常に起因すると考えられる核の異常が高頻度に観察された。更には、XPD群患者細胞にいても核型異常やスピンドル形成異常が観察された。これらの結果は、XPDがこれまでに明らかにされていないM期における染色体分配に関与すること、およびTFIIHとしてではなくMMXD複合体構成因子として転写やDNA修復とは異なる機能を持つことを示唆するものである。この事はXPDの新たな機能的側面を明らかにし、XPDの欠損病態の複雑さを説明する発見ではないかと考えている。