造血幹細胞におけるAbi-1分子機構の解明

阐明Abi-1在造血干细胞中的分子机制

• 批准号: 08J09173
• 负责人: 清水 崇史
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08J09173/
• 关键词: 造血幹細胞; 骨髄増殖性腫瘍(MPNs); 原発性骨髄線維(PMF); STAT5a; Abi-1; 原発性骨髄線維症(PMF); 骨髄増殖性疾患; 骨髄線維症

本研究ではAbi-1というシグナル伝達分子に着目し、造血幹細胞におけるAbi-1を介したシグナル伝達機構の解明を通じて自己複製制御機構の解明に取り組んできた。本研究課題最終年度である本年は、昨年度までに構築した2種類のスクリーニング系によりAbi-1相互作用因子のスクリーニングを行った結果、Abi-1結合因子としてc-Ab1の同定に成功したが、c-Ab1はAbi-1との結合が報告されている既知因子であり、本因子以外のAbi-1結合因子の同定は困難であった。この一方で、我々はAbi-1により活性化される下流因子の一つであるSTAT5aに着目し研究を行ってきた結果、昨年度までに、造血幹細胞におけるSTAT5aの異常活性化が骨髄増殖性腫瘍の一病型である原発性骨髄線維症(PMF)を発症させることを明らかにし、純化した造血幹細胞に活性型STAT5aを遺伝子導入し、骨髄破壊的造血幹細胞移植を行う実験系においてヒトPMF症例に極めて酷似したPMFモデルマウスの作製に成功している。PMFは希少種疾患であり、病態や治療法に関して不明な点が多い疾患である。本年度は、本モデルを詳細に解析することで、その発症機序、病態及び疾患特性の解明に成功した。特に、骨髄内における異型巨核球の増殖がSTAT5aの異常活性化に伴うc-Myc発現上昇により惹起される点、異型巨核球から産生されるサイトカイン群が骨髄間質細胞の一部である中胚葉幹細胞の分化異常(線維化及び血管新生)を引き起こし、骨髄内微小環境を変化させることで全造血幹細胞を疲弊させる疾患特性を明らかにした点においては世界的にも新しく高い評価を受けている内容である。本研究内容は、昨年度に続きヨーロッパ血液学会からAwardを受賞している経緯からも、学術的価値と共に臨床的応用面における発展性も期待される内容であり、今後逸早く論文投稿する予定である。

In this study, Abi-1 and its receptor molecules were identified by hematopoietic stem cells. Abi-1 and its receptor mechanisms were identified by their replication control mechanisms. In the final year of this research project, we constructed two kinds of binding factors for Abi-1 interaction factors, and successfully identified Abi-1 binding factors for c-Ab 1. We reported that the binding factors for c-Ab1 and Abi-1 were known, and it was difficult to identify Abi-1 binding factors other than Abi-1 interaction factors. The results of this study were as follows: Abi-1 was activated, STAT5a was activated in hematopoietic stem cells, STAT5a was activated in hematopoietic stem cells, and STAT5a was introduced into a form of osteogenic leukemia (PMF). Hematopoietic stem cell transplantation of bone marrow is very successful in PMF cases. PMF wants fewer diseases, fewer pathologies, and fewer treatments. This year, we have successfully analyzed the development mechanism, disease and disease characteristics in detail. The abnormal activation of STAT5a and the increase of c-Myc in the abnormal megakaryocyte proliferation in the bone marrow and the abnormal differentiation of mesoembryonic stem cells (Linear maintenance and angiogenesis) The microenvironment in the bone is changing, and the disease characteristics of whole hematopoietic stem cells are becoming clear. The content of this study is expected to be published in the future.

项目成果

Idiopathic Myelofibrosis Generated by Transplantation of STAT5A(1*6)Transduced Hematopoietic Stem Cells to Irradiated Mice

STAT5A(1*6)转导的造血干细胞移植到辐射小鼠体内产生特发性骨髓纤维化

• 发表时间: 2009
• 作者: Takafumi Shimizu;Shin Kaneko;Akihiko Ito;Hiromitsu Nakauchi
• 通讯作者: Hiromitsu Nakauchi

ヒト人工多能性幹細胞(iPSCs)からのT細胞誘導の試み

尝试从人类诱导多能干细胞 (iPSC) 中诱导 T 细胞

• 发表时间: 2010
• 作者: 後藤晴雄;金子新;高山直也;西村聡修;清水崇史;渡部信和;江藤浩之;中内啓光
• 通讯作者: 中内啓光

Establishment of mouse PMF model by the introduction of constitutive STAT5a into purified hematopoietic stem cells

将组成型STAT5a导入纯化造血干细胞建立小鼠PMF模型

• 发表时间: 2009
• 期刊: Blood(ASH Annual Meeting Abstracts) 114(22)
• 作者: Takafumi Shimizu;Akihiko Ito;Akira Nakagawa;Toshinobu Nishimura;Satoshi Yamazaki;Shoichi Iriguchi;Shin Kaneko;Hiromitsu Nakauchi
• 通讯作者: Hiromitsu Nakauchi

Idiopathic Myelofibrosis Generated by Transplantation of STAT5A (1^*6) Transduced Hematopoietic Stem Cells to Irradiated Mice

将 STAT5A (1^*6) 转导的造血干细胞移植到受辐射的小鼠中产生的特发性骨髓纤维化

• 发表时间: 2009
• 作者: Takafumi Shimizu;Shin Kaneko;Akihiko Ito;Hiromitsu Nakauchi
• 通讯作者: Hiromitsu Nakauchi

原発性骨髄線維症モデルマウスの開発

原发性骨髓纤维化小鼠模型的建立

• 发表时间: 2010
• 作者: 清水崇史;金子新;入口翔一;伊藤彰彦;中内啓光
• 通讯作者: 中内啓光