無顎類抗原受容体VLR遺伝子の再編成開始機構

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高度な生体防御システムである獲得免疫系は脊椎動物のみで知られている。獲得免疫系で中心的な役割を果たす抗原受容体は、サメからヒトまでの動物ではimmunoglobulin(Ig)とT-cell receptor(TCR)が使われているが、脊椎動物で最も下等な無顎類(ヌタウナギとヤツメウナギ)ではleucine-rich repeat(LRR)構造をもつVariable Lymphocyte Receptor(VLR)が使われている。二種類のVLR(VLR_AとVLR_B)が知られており、どちらもリンパ球様細胞で遺伝子再編成を経て多様化する。VLR_A発現細胞とVLR_B発現細胞は、免疫応答様式や遺伝子発現プロファイルからそれぞれ我々のT細胞とB細胞に相当すると予想されている。再編成前のVLR遺伝子はコーディング配列を一部しか含んでおらず、周辺に多数存在するLRR断片から数個が選ばれ持ち寄られることにより機能的VLR遺伝子が完成する。当研究室は既に、VLR遺伝子再編成機構と多様化の仕組みを明らかにしている。私は今回、VLR_AとVLR_Bの遺伝子再編成がどのように制御されているのかをヌタウナギ(Eptatretus burgeri)を用いて解析した。単細胞レベルでVLR_A、VLR_B遺伝子の再編成と転写を調べたところ、再編成と転写はどちらも相互排他的に起こっていることが明らかとなった。更に、大部分の細胞では片方のアリールのみで再編成が起こり機能的なVLR遺伝子がつくられていた。しかし稀に両アリールで再編成が起こっており、それらの細胞では多くの場合、機能的なVLR遺伝子とコーディング領域にフレームシフトのある非機能的なVLR遺伝子がつくられていた。これらの結果を踏まえて、VLR遺伝子再編成がどのように制御されて進行するのかを考察した。V(D)J組換えと同じようにVLR遺伝子再編成においても、二種類の抗原受容体の相互排他的発現とfeedback inhibitionを介してのallelic exclusionが成立していると示唆された。無顎類独自に進化したと考えられるVLR獲得免疫系は、抗原受容体の多様化や遺伝子再編成の制御等においてIg獲得免疫系と多くの共通点を持っていることが明らかとなった。