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膵β細胞におけるClass IA PI3キナーゼの役割

IA 类 PI3 激酶在胰腺 β 细胞中的作用

基本信息

批准号：
08J56151
负责人：
金子和真
金额：
$ 0.77万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、膵β細胞特異的Class IA PI3キナーゼ欠損マウスの解析により、膵β細胞におけるPI3Kの役割を個体・分子レベルで解明し、膵β細胞の増殖・再生・機能を制御するメカニズムを解明し2型糖尿病の治療へつなげることを目的としている。本研究により、膵β細胞でPI3Kを抑制することにより、アポトーシスが亢進し膵β細胞の量が減少すること、また膵β細胞でインスリン開口放出機構を制御するSNARE蛋白質の発現が低下していること、Gap Junctionを構成するConnexin36の発現が低下しCa2+流入の同期障害を呈していることを確認した。PI3K欠損マウスではこれらの障害によりインスリン分泌が低下し耐糖能障害を呈していると考えられ、実際、このPI3K欠損マウスの膵島に変異体Aktアデノウイルスを感染させてインスリンシグナルを回復させると、これらの遺伝子の発現が回復しインスリン分泌自体も改善されることを確認した。さらには、糖尿病モデルマウスであるdb/dbマウスの膵島においてはグルコース応答性インスリン分泌が著明に低下しているが、この膵島でも驚くべきことに同期障害を呈しており、この同期障害は2型糖尿病の発症メカニズムの一つの要因であると考えられた。また、PI3キナーゼ経路は遮断されている一方、ERK経路は代償的に活性化を受けており、これによる細胞増殖作用により膵β細胞量が保たれており、このマウスで明らかな糖尿病を発症しない一つの要因であると考えられた。本研究により、膵β細胞においてClass IA PI3キナーゼは、膵β細胞の量の制御だけではなく、インスリン開口放出機構や膵β細胞の同期などその機能まで制御している成果を得た。この膵β細胞特異的PI3K欠損マウスの表現型は2型糖尿病の発症初期を極めて良く模倣しており、今後2型糖尿病の治療あるいは予防のターゲットとしてPI3Kが期待され、膵β細胞特異的にPI3Kの活性化を促す薬剤が期待される。

This study is aimed at clarifying the role of β-cell-specific Class IA PI3 in the analysis of PI 3-related damage, the role of β-cell-related PI3K in the individual, molecular, and functional regulation of β-cell proliferation, regeneration, and the treatment of type 2 diabetes mellitus. In this study, we confirmed that the production of SNARE protein decreased due to the inhibition of PI3K in β-cells and the inhibition of Ca2+ influx due to the formation of Gap junctions. PI3K deficiency is caused by a decrease in the secretion of glucose and the occurrence of glucose tolerance impairment. In fact, the PI3K deficiency is caused by a decrease in the secretion of glucose and the occurrence of glucose and the occurrence of insulin. In addition, diabetes mellitus may cause a decrease in the secretion of insulin, which may lead to a decrease in the secretion of insulin. In addition, diabetes mellitus may cause a decrease in the secretion of insulin. The PI3 pathway is blocked, the ERK pathway is activated, and the number of beta cells is maintained. In this study, the results of the control of the quantity of β-cells and the release mechanism of β-cells were obtained. The phenotype of β-cell-specific PI3K deficiency is expected to mimic the early stages of type 2 diabetes and to prevent it in the treatment of type 2 diabetes in the future, while β-cell-specific PI3K activation is expected to promote it.