Molecular mechanism of the ectodomain shedding of the NKG2D ligand MHC class I-related chain A in hepatocellular carcinoma and its therapeutic implication

肝癌中NKG2D配体MHC I类相关链A胞外域脱落的分子机制及其治疗意义

• 批准号: 20390208
• 负责人: TAKEHARA Tetsuo
• 金额: $ 11.65万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20390208/
• 关键词: 肝臓; 癌; 免疫; NK細胞; MICA; NKG2D; ADAM; ソラフェニブ; IL-1; 炎症; 肝癌; C型肝炎; MIC; sorafenib; 免疫治療; 抗癌剤; shedding

MHC class I-related chain A (MICA), a ligand for the NKG2D activating receptor NKG2D, is expressed in hepatocellular carcinoma (HCC) and determines its sensitivity to NK cells. In the present study, we have shown that 1) the serum levels of soluble form of MICA increase in chronic liver disease and HCC as disease progresses, 2) ADAM9 and ADAM 10 are critically involved in shedding of MICA from HCC and 4) anti-tumor agents including sorafenib and epirubicin inhibit expression of ADA9 and ADAM 10, respectively, and shedding of MICA in HCC. These results indicate that ADAM family proteins are involved in ectodomain shedding of MICA from HCC and could be novel therapeutic targets for improving anti-tumor immune responses.

MHC I类相关链A（云母）是NKG2D激活受体NKG2D的配体，在肝细胞癌（HCC）中表达，并决定其对NK细胞的敏感性。在本研究中，我们已经表明：1）随着疾病进展，慢性肝病和HCC中可溶性形式的云母的血清水平增加，2）ADAM 9和ADAM 10与HCC中云母的脱落密切相关，4）包括索拉非尼和表阿霉素在内的抗肿瘤药物分别抑制ADA 9和ADAM 10的表达以及HCC中云母的脱落。这些结果表明，ADAM家族蛋白参与云母从HCC的胞外域脱落，并且可能是用于改善抗肿瘤免疫应答的新的治疗靶点。

项目成果

Anti-cancer therapy inhibits MICA ectodomain shedding by downregulating ADAM10 expression in hepatocellular carcinoma.

抗癌治疗通过下调肝细胞癌中 ADAM10 的表达来抑制 MICA 胞外域脱落。

• 发表时间: 2009
• 期刊: Cancer Res 69
• 作者: Kohga K;Takehara T;Tatsumi T;Miyagi T;Ishida H;Ohkawa K;Kanto T;Hiramatsu N;Hayashi N.
• 通讯作者: Hayashi N.

Natural killer cell is a major producer of interferon γ that is critical for the IL-12-induced anti-tumor effect in mice

• DOI: 10.1007/s00262-009-0764-x
• 发表时间: 2010-03-01
• 期刊: CANCER IMMUNOLOGY IMMUNOTHERAPY
• 影响因子: 5.8
• 作者: Uemura, Akio;Takehara, Tetsuo;Hayashi, Norio
• 通讯作者: Hayashi, Norio

非アルコール性脂肪性肝炎病態進展におけるInvariant NKT細胞の役割

恒定 NKT 细胞在非酒精性脂肪性肝炎病理进展中的作用

• 发表时间: 2009
• 作者: 宮城琢也;竹原徹郎;他
• 通讯作者: 他

「C型肝炎に対するIFN治療における免疫エフェクター細胞内シグナル伝達解析」「肝発癌過程におけるSTAT5の役割」

《干扰素治疗丙型肝炎中免疫效应细胞内信号转导分析》《STAT5在肝癌发生中的作用》

• 发表时间: 2009
• 作者: 宮城琢也;竹原徹郎;他;法水淳;竹原徹郎;他
• 通讯作者: 他

C型肝炎における持続感染・発がんと自然免疫病態

丙型肝炎的持续感染、致癌和先天免疫病理学

• 发表时间: 2008
• 作者: Akazawa H.;et al.;竹原徹郎
• 通讯作者: 竹原徹郎