Regulation of autophagy and its impact in the development and progression of hepatocellular cancer.

自噬的调节及其对肝细胞癌发生和进展的影响。

• 批准号: 23390197
• 负责人: TAKEHARA Tetsuo
• 金额: $ 12.15万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011-04-01 至 2014-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23390197/
• 关键词: オートファジー; 肝細胞癌; アポトーシス; 非アルコール性脂肪肝炎; 脂肪肝炎; Atg7; Mcl-1; ノックアウトマウス; ソラフェニブ; Atg-7

The aim was to clarify the relationship between apoptosis and autophagy in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis, and also in the treatment of hepatocellular carcinoma (HCC). Excess free fatty acids suppressed autophagic flux in hepatocytes and induced apoptosis by increasing endoplasmic reticulum stress. Hepatocyte-specific Mcl-1 knockout mice revealed that chronically increased hepatocyte apoptosis leads to liver fibrosis and cancer, suggesting that, in the pathogenesis of steatohepatitis, continuous hepatocyte apoptosis induced by autophagy impairment contributes to hepatic fibrogenesis and carcinogenesis. Finally, sorafenib, a multikinase inhibitor for the treatment of HCC, enhanced autophagic activity, which then inhibited apoptosis in hepatoma cells. In conclusion, autophagy may be a double-edged sword in the liver cancer development and progression; the promotion promotes the survival of the cancer cells while the restraint promotes the outbreak of cancer.

目的是阐明细胞凋亡和自噬在非酒精性脂肪性肝炎发病机制中的关系，以及在肝细胞癌（HCC）治疗中的作用。过量的游离脂肪酸通过增加内质网应激抑制肝细胞自噬流并诱导细胞凋亡。肝细胞特异性Mcl-1基因敲除小鼠显示，慢性增加的肝细胞凋亡导致肝纤维化和癌症，这表明，在脂肪性肝炎的发病机制中，由自噬损伤诱导的持续肝细胞凋亡有助于肝纤维化和癌变。最后，索拉非尼，一种用于治疗HCC的多激酶抑制剂，增强了自噬活性，从而抑制了肝癌细胞的凋亡。综上所述，自噬在肝癌的发生发展中可能是一把双刃剑，促进促进癌细胞的存活，抑制则促进肿瘤的爆发。

项目成果

肝細胞アポトーシスが発生する酸化ストレスの肝発癌に与える影響

氧化应激导致肝细胞凋亡对肝癌发生的影响

• 发表时间: 2013
• 作者: 疋田隼人;巽智秀;宮城琢也;阪森亮太郎;清水聡;斉藤義修;田中聡司;竹原徹郎
• 通讯作者: 竹原徹郎

The Bcl-2 homology 3 (BH3)-only proteins Bim and Bid are functionally active and restrained by anti-apoptotic B-cell CLL/lymphoma 2 (Bcl-2) family proteins in healthy liver.

仅 Bcl-2 同源性 3 (BH3) 蛋白 Bim 和 Bid 具有功能活性，并受到健康肝脏中抗凋亡 B 细胞 CLL/淋巴瘤 2 (Bcl-2) 家族蛋白的抑制。

• DOI: 10.1074/jbc.m112.443093
• 发表时间: 2013
• 期刊: J. Biol. Chem.
• 作者: [1]Kodama T;Hikita H;Kawaguchi T;Saito Y;Tanaka S;Shigekawa M;Shimizu S;Li W;Miyagi T;Kanto T;Hiramatsu N;Tatsumi T;Takehara T.
• 通讯作者: Takehara T.

The BH3-only proteins, Bim and Bid, constitutively participate in the healthy Bcl-2 rheostat regulating hepatocyte life and death via the mitochondrial pathway of apoptosis

仅 BH3 蛋白 Bim 和 Bid 通过线粒体凋亡途径组成性参与健康 Bcl-2 变阻器调节肝细胞的生命和死亡

• 发表时间: 2012
• 作者: Kodama T;Hikita H;Tatsumi T;et al.
• 通讯作者: et al.

Annual Review 消化器2014

2014 年消化系统年度回顾

• 发表时间: 2014
• 作者: 佐田政史;水元一博;大内田研宙;大塚隆生;田中雅夫
• 通讯作者: 田中雅夫

NASH肝障害・肝発癌の病態形成における、オートファジー抑制を介した持続的アポトーシスの寄与

通过自噬抑制持续凋亡在 NASH 肝损伤和肝癌发病机制中的作用

• 发表时间: 2013
• 作者: 田中聡司;疋田隼人;齋藤義修;清水聡;阪森亮太郎;宮城琢也;巽智秀;竹原徹郎.
• 通讯作者: 竹原徹郎.