Regulation of autophagy and its impact in the development and progression of hepatocellular cancer.

自噬的调节及其对肝细胞癌发生和进展的影响。

• 批准号: 23390197
• 负责人: TAKEHARA Tetsuo
• 金额: $ 12.15万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011-04-01 至 2014-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23390197/
• 关键词: オートファジー; 肝細胞癌; アポトーシス; 非アルコール性脂肪肝炎; 脂肪肝炎; Atg7; Mcl-1; ノックアウトマウス; ソラフェニブ; Atg-7

The aim was to clarify the relationship between apoptosis and autophagy in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis, and also in the treatment of hepatocellular carcinoma (HCC). Excess free fatty acids suppressed autophagic flux in hepatocytes and induced apoptosis by increasing endoplasmic reticulum stress. Hepatocyte-specific Mcl-1 knockout mice revealed that chronically increased hepatocyte apoptosis leads to liver fibrosis and cancer, suggesting that, in the pathogenesis of steatohepatitis, continuous hepatocyte apoptosis induced by autophagy impairment contributes to hepatic fibrogenesis and carcinogenesis. Finally, sorafenib, a multikinase inhibitor for the treatment of HCC, enhanced autophagic activity, which then inhibited apoptosis in hepatoma cells. In conclusion, autophagy may be a double-edged sword in the liver cancer development and progression; the promotion promotes the survival of the cancer cells while the restraint promotes the outbreak of cancer.

目的是阐明非酒精性脂肪性肝炎的发病机理以及肝细胞癌（HCC）治疗的凋亡与自噬之间的关系。过量的游离脂肪酸抑制了肝细胞中的自噬通量，并通过增加内质网应激而诱导凋亡。肝细胞特异性的MCL-1敲除小鼠表明，长期增加的肝细胞凋亡会导致肝纤维化和癌症，这表明，在脂肪性肝炎的发病机理中，持续的肝细胞凋亡在自体损伤引起的持续肝细胞凋亡会导致肝纤维发生和carccinoseasos。最后，索拉非尼是一种用于治疗HCC的多激酶抑制剂，增强了自噬活性，然后抑制肝癌细胞中的凋亡。总之，自噬可能是肝癌发育和进展的双刃剑。促进促进癌细胞的存活，而约束则促进了癌症的爆发。

项目成果

The Bcl-2 homology 3 (BH3)-only proteins Bim and Bid are functionally active and restrained by anti-apoptotic B-cell CLL/lymphoma 2 (Bcl-2) family proteins in healthy liver.

仅 Bcl-2 同源性 3 (BH3) 蛋白 Bim 和 Bid 具有功能活性，并受到健康肝脏中抗凋亡 B 细胞 CLL/淋巴瘤 2 (Bcl-2) 家族蛋白的抑制。

• DOI: 10.1074/jbc.m112.443093
• 发表时间: 2013
• 期刊: J. Biol. Chem.
• 作者: [1]Kodama T;Hikita H;Kawaguchi T;Saito Y;Tanaka S;Shigekawa M;Shimizu S;Li W;Miyagi T;Kanto T;Hiramatsu N;Tatsumi T;Takehara T.
• 通讯作者: Takehara T.

肝細胞アポトーシスが発生する酸化ストレスの肝発癌に与える影響

氧化应激导致肝细胞凋亡对肝癌发生的影响

• 发表时间: 2013
• 作者: 疋田隼人;巽智秀;宮城琢也;阪森亮太郎;清水聡;斉藤義修;田中聡司;竹原徹郎
• 通讯作者: 竹原徹郎

Inhibition of autophagy potentiates the antitumor effect of the multikinase inhibitor sorafenib in hepatocellular carcinoma

• DOI: 10.1002/ijc.26374
• 发表时间: 2012-08-01
• 期刊: INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER
• 影响因子: 6.4
• 作者: Shimizu, Satoshi;Takehara, Tetsuo;Hayashi, Norio
• 通讯作者: Hayashi, Norio

NASH肝障害・肝発癌の病態形成における、オートファジー抑制を介した持続的アポトーシスの寄与

通过自噬抑制持续凋亡在 NASH 肝损伤和肝癌发病机制中的作用

• 发表时间: 2013
• 作者: 田中聡司;疋田隼人;齋藤義修;清水聡;阪森亮太郎;宮城琢也;巽智秀;竹原徹郎.
• 通讯作者: 竹原徹郎.

NAFLD/NASH 病態形成における, 飽和脂肪酸・不飽和脂肪酸によるオートファジーとアポトーシスの制御に関して

关于饱和和不饱和脂肪酸在NAFLD/NASH发病机制中对自噬和凋亡的调节

• 发表时间: 2013
• 作者: 田中聡司;疋田隼人;齋藤義修;清水聡;阪森亮太郎;宮城琢也;巽智秀;竹原徹郎
• 通讯作者: 竹原徹郎