Elucidation of pathomechanism of and development of therapy ofautophagy-related muscle disorders

自噬相关肌肉疾病的发病机制阐明及治疗进展

• 批准号: 20390250
• 负责人: NISHINO Ichizo
• 金额: $ 11.98万
• 依托单位: National Center of Neurology and Psychiatry
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20390250/
• 关键词: 神経分子病態学; 筋疾患; オートファジー; 神経分子病態

To elucidate the pathomechanism of and to develop the therapy of autophagy-related muscle disorders, we physiologically and pathologically characterized the phenotypes of skeletal and cardiac muscles from Lamp-2 knock-out mice, a model mouse for Danon disease, and analyzed the recovery of phenotype by exogenous expression of the Lamp-2 homolog, Lamp-1. By cross-mating with Lamp-1 overexpressing mouse, cardiac functions was recovered in Lamp-2 knock-out mice. In Lamp-2 deficient cells, degradation by macroautophagy was remarkably decreased. This decrease was corrected by Lamp-1 overexpression. Most likely, Lamp-1 overexpression improves the fusion between autophagosomes and lysosomes, and ameliorates the cell dysfunction caused by Lamp-2 deficiency. Overall, induction of Lamp-1 expression may be a good candidate for the development of therapy for Danon disease.

为了阐明自噬相关肌肉疾病的病理机制并开发自噬相关肌肉疾病的治疗，我们从生理学和病理学上表征了来自Lamp-2敲除小鼠（Danon病的模型小鼠）的骨骼肌和心肌的表型，并分析了通过外源性表达Lamp-2同源物Lamp-1的表型恢复。通过与Lamp-1过表达小鼠杂交，Lamp-2基因敲除小鼠的心脏功能得到恢复。在Lamp-2缺陷的细胞中，由大自噬引起的降解显著降低。这种减少通过Lamp-1过表达来纠正。最有可能的是，Lamp-1过表达改善了自噬体和溶酶体之间的融合，并改善了由Lamp-2缺乏引起的细胞功能障碍。总的来说，诱导Lamp-1表达可能是开发Danon病治疗的良好候选者。

项目成果

自己貧食空胞性ミオパチーの病態解明と治療法開発

自噬性空泡肌病的病理学阐明和治疗进展

• 发表时间: 2010
• 期刊: 臨床神経 50
• 作者: Shishido T;Ikemura M;Obi T;Yamazaki K;Terada T;Sugiura A;Saito Y;Murayama S;Mizoguchi K;西野一三
• 通讯作者: 西野一三

脂質代謝異常によるミオパチー

脂质代谢异常引起的肌病

• 发表时间: 2008
• 期刊: 医学のあゆみ 226
• 作者: 門間一成;他
• 通讯作者: 他

Congenital myotonic dystrophy in patients diagnosed as congenital fiber type disproportion

先天性强直性肌营养不良症诊断为先天性肌纤维类型不称的患者

• 发表时间: 2009
• 作者: Tominaga K;Hayashi YK;Goto K;Minami N;Noguchi S;Nonaka I;Nishino I
• 通讯作者: Nishino I

Clinico-pathological characteristics of the Becker muscle dystrophy with rimmed vacuole

边缘空泡贝克尔肌营养不良症的临床病理特征

• 发表时间: 2008
• 作者: Monma K;Noguchi S;Hayashi YK
• 通讯作者: Hayashi YK

Congenital myotonic dystrophy can show congenital fiber type disproportion pathology

先天性强直性肌营养不良可表现出先天性纤维类型不相称的病理学

• 发表时间: 2009
• 期刊: Acta Neuropathol 119
• 作者: Tominaga;Hayashi YK;Goto K;Minami N;Noguchi S;Nonaka I;Miki T;Nishino I
• 通讯作者: Nishino I