Research on the elucidation of molecular pathomechanism of and the development of therapy of lysosomal muscle diseases.
溶酶体肌肉疾病分子病理机制阐明及治疗进展研究。
基本信息
- 批准号:16209029
- 负责人:
- 金额:$ 28.87万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
- 财政年份:2004
- 资助国家:日本
- 起止时间:2004 至 2006
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
We group lysosomal muscle disease into autophagic vacuolar myopathy (AVM) and rimmed vacuolar myopathy (RVM).For AVM, we focused on developing a therapy for Danon disease (primary LAMP・deficiency) by overexpressing LAMP・, a homolog of LAMP・. We first evaluated the physiological performance of skeletal muscle of LAMP・knockout (KO) mice. Although their maximum motor performance did not statistically differ from controls, their endurance was much lower. Analysis of isolated muscles showed that the contractile force similar to control. Pathologically, autophagic vacuoles were prominent in muscle fibers, as seen in human patients. We next generated LAMP-1 transgenic (Tg) mice. LAMP-1 Tg mice were born normally and did not show any phenotype. We cross-mated LAMP-2KO and LAMP・Tg mice and successfully obtained LAMP2 KO mice overexpressing LAMP-1. These mice showed better endurance than LAMP・KO mice, strongly suggesting that LAMP-1 overexpression may compensate for the phenotype, at least in skeletal muscle.For RVM, we evaluated the lysosomal abnormalities in distal myopathies with rimmed vacuoles (DMRV). DMRV is an autosomal recessive disease pathologically characterized by rimmed vacuoles and amyloid deposition on light microscopy, and tubulofilamentous inclusion bodies on electron microscopy. The disease is caused by missense mutations in GNE gene. We recently established DMRV model mice which lacked their own GNEbut expressed human GNEwith V572L mutation, which is the most common mutation among Japanese DMRV patients. We investigated the pathomechanism of DMRV focusing on autophagy and amyloid deposition in the skeletal muscles using our DMRV mice. Amyloid deposition preceded rimmed vacuole formation, indicating that amyoloid is depeosited prior to autophagic process. In addition, these lysosomal accumulations were seen mainly in type 2B fibers. This pattern was similar to that seen in LAMP・KO mouse, suggesting a common pathomechamism between RVM and AVM.
我们将溶酶体肌病分为自噬性空泡肌病(AVM)和镶边空泡肌病(RVM)。对于AVM,我们专注于通过过表达LAMP·(LAMP·的同源物)来开发治疗Danon病(原发性LAMP·缺陷)的方法。我们首先评估了LAMP·敲除(KO)小鼠的骨骼肌生理性能。虽然他们的最大运动表现与对照组没有统计学差异,但他们的耐力要低得多。对离体肌肉的分析表明,收缩力与对照组相似。病理学上,自噬空泡在肌纤维中突出,如在人类患者中所见。我们接下来产生LAMP-1转基因(Tg)小鼠。LAMP-1 Tg小鼠正常出生,未显示任何表型。我们将LAMP-2KO和LAMP·Tg小鼠交叉交配,成功获得过表达LAMP-1的LAMP 2 KO小鼠。这些小鼠表现出比LAMP·KO小鼠更好的耐力,强烈提示LAMP-1过表达可能补偿了表型,至少在骨骼肌中是如此。DMRV是一种常染色体隐性遗传病,其病理学特征为光镜下可见有边空泡和淀粉样蛋白沉积,电镜下可见管状丝状包涵体。该疾病是由GNE基因的错义突变引起的。我们最近建立了DMRV模型小鼠,这些小鼠缺乏自己的GNE,但表达了V572 L突变的人GNE,这是日本DMRV患者中最常见的突变。我们使用DMRV小鼠研究DMRV的病理机制,重点是骨骼肌中的自噬和淀粉样蛋白沉积。淀粉样蛋白沉积先于边缘空泡形成,表明淀粉样蛋白沉积先于自噬过程。此外,这些溶酶体积聚主要见于2B型纤维。这一模式与LAMP·KO小鼠相似,提示RVM与AVM具有共同的病理机制。
项目成果
期刊论文数量(35)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Reduction of UDP-GlcNAc 2-epimerase/ManNAc kinase activity and sialylation in distal myopathy with rimmed vacuoles.
具有边缘空泡的远端肌病中 UDP-GlcNAc 2-差向异构酶/ManNAc 激酶活性和唾液酸化的降低。
- DOI:
- 发表时间:2004
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Noguchi S;et al.
- 通讯作者:et al.
POMT1 mutation results in defective glycosylation and loss of laminin-binding activity in α-DG
- DOI:10.1212/01.wnl.0000115386.28769.65
- 发表时间:2004-03-23
- 期刊:
- 影响因子:9.9
- 作者:Kim, DS;Hayashi, YK;Nishino, I
- 通讯作者:Nishino, I
Central core disease is due to RYR1 mutations in more than 90% of patients
中央%20核心%20疾病%20is%20due%20to%20RYR1%20突变%20in%20more%20比%2090%%20of%20患者
- DOI:
- 发表时间:2006
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Wu S;et al.
- 通讯作者:et al.
縁取り空砲を伴う遠位型ミオパチーの原因遺伝子と分子病態
边缘空白远端肌病的致病基因和分子病理学
- DOI:
- 发表时间:2004
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Mori T;Kita T;Sawaguchi T;西野一三
- 通讯作者:西野一三
Central core disease 15 due to RYR1 mutations in more than 90% of patients.
中央%20核心%20疾病%2015%20由于%20至%20RYR1%20突变%20在%20中比%2090%%20of%20患者更多。
- DOI:
- 发表时间:2006
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:WU S;et al.
- 通讯作者:et al.
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