Ras and Rho-GTPases in the TGfbetainduced, Smad4-unabhängige differentiation of epithelialer cells

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Die Mitglieder der Familie der transformierenden Wachstumsfaktoren b (TGFb) regulieren Wachstums- und Differenzierungsprozesse in der Embryogenese, die Regeneration von Geweben und Organen sowie die epitheliale Transformation während der Karzinogenese. Obwohl die Rolle von TGFb als morphogenetisch und transformierend wirkender Faktor gut belegt ist, sind die intrazellulären Signalübertragungsmechanismen nur teilweise bekannt. Zahlreiche zulluläre Wirkungen von TGFb werden durch Mitgleider der Smad-Proteinfamilie vermittelt, die im wesentlichen Veränderungen der Genexpression bewirken. Darüber hinaus gibt es Hinweise, daß TGFb in der Lage ist, zelluläre Effekte unabhängig von diesem 'klassischen' Signalweg zu initiienre. In dem vorliegenden Projekt sollten die molekularen Mechanismen einer TGFb-induzierten, Smad4-unabhängigen Signaltransduktion analysiert und deren Relevanz für die epithelial-mesenchymale Transdifferenzierung charakterisiert werden. Besonderes Gewicht soll hierbei auf die Analyse Ras- und Rho-GTPase-vermittelter Signalwege und ihrer nachgeschalteten Effektorproteine gelegt werden. Darüber hinaus soll geklärt werden, ob diese TGFb-induzierten Signale auch zu einer Smad-unabhängigen Genexpression beitragen. Für die Untersuchungen sollen zum einen epitheliale, TGFb-responsive Zellinien mit homozygoter deletion im smad4-Gen sowie Zellinien verwendet werden, die zur Inhibition Smad-abhängiger Signalwege inhibitorisch wirkende Smad-Mutanten induzierbar exprimieren.