肝硬変および癌における代謝状態の改善に関する研究

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分岐鎖α-ケト酸脱水素酵素(BCKDH)複合体は、分岐鎖アミノ酸(BCAA)代謝の律速酵素である。この酵素は、BCKDHキナーゼ(BDK)によりリン酸化され、不活性化されるので、BDKはBCKDH複合体活性の主要な調節因子と考えられている。肝硬変をはじめ様々な生理的条件下で、BDK活性はBCKDH複合体に結合して存在する結合型BDK量に相関し、BCKDH複合体活性は結合型BDK量に逆相関することが報告されている。肝疾患においては糖代謝異常が発生するので、本研究では、糖代謝異常の代表的疾患である2型糖尿病を対象とし、そのモデル動物であるZucker diabetic fatty(ZDF)ラットの血漿インスリン濃度の推移が、肝BDK活性及び発現に及ぼす影響ついて検討した。2型糖尿病ラットであるFattyラットの血漿インスリン濃度は、9週齢で高値となり、18週齢で低下した。血漿BCAA濃度は正常Leanラットに比べFattyラットの方が有意に高値であったが、週齢間に差がなかった。Fattyラットの肝BDKの活性及びタンパク質量は、9週齢に比べ18週齢で有意に低値であった。肝BCKDH複合体総活性は、9、18週齢いずれもLeanラットに比べFattyラットで有意に低かった。Fattyラットにおける肝BCKDH活性状態(活性型酵素の%)は、いずれの週齢においても低値であった。血漿インスリン濃度の推移と一致して、肝BDKタンパク質量と活性は変化しており、インスリンは肝BDK発現を調節(促進)する可能性が示唆された。また、9週齢に比べ18週齢では、Fattyラットの肝BDK活性が低下したにも関わらず、BCKDH複合体活性の変化はわずかであり、BCKDH複合体活性の調節にはキナーゼ以外の因子が関わっている可能性が示唆された。