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肝硬変および癌における代謝状態の改善に関する研究

改善肝硬化及癌症代谢状态的研究

基本信息

批准号：
20658034
负责人：
下村吉治
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

分岐鎖α-ケト酸脱水素酵素(BCKDH)複合体は、分岐鎖アミノ酸(BCAA)代謝の律速酵素である。この酵素は、BCKDHキナーゼ(BDK)によりリン酸化され、不活性化されるので、BDKはBCKDH複合体活性の主要な調節因子と考えられている。肝硬変をはじめ様々な生理的条件下で、BDK活性はBCKDH複合体に結合して存在する結合型BDK量に相関し、BCKDH複合体活性は結合型BDK量に逆相関することが報告されている。肝疾患においては糖代謝異常が発生するので、本研究では、糖代謝異常の代表的疾患である2型糖尿病を対象とし、そのモデル動物であるZucker diabetic fatty(ZDF)ラットの血漿インスリン濃度の推移が、肝BDK活性及び発現に及ぼす影響ついて検討した。2型糖尿病ラットであるFattyラットの血漿インスリン濃度は、9週齢で高値となり、18週齢で低下した。血漿BCAA濃度は正常Leanラットに比べFattyラットの方が有意に高値であったが、週齢間に差がなかった。Fattyラットの肝BDKの活性及びタンパク質量は、9週齢に比べ18週齢で有意に低値であった。肝BCKDH複合体総活性は、9、18週齢いずれもLeanラットに比べFattyラットで有意に低かった。Fattyラットにおける肝BCKDH活性状態(活性型酵素の%)は、いずれの週齢においても低値であった。血漿インスリン濃度の推移と一致して、肝BDKタンパク質量と活性は変化しており、インスリンは肝BDK発現を調節(促進)する可能性が示唆された。また、9週齢に比べ18週齢では、Fattyラットの肝BDK活性が低下したにも関わらず、BCKDH複合体活性の変化はわずかであり、BCKDH複合体活性の調節にはキナーゼ以外の因子が関わっている可能性が示唆された。

BCKDH complex is a rate-limiting enzyme for BCAA metabolism. This enzyme, BCKDH complex (BDK), is a major regulator of BCKDH complex activity. Under physiological conditions, BDK activity correlated with BCKDH complex binding and BCKDH complex activity inversely correlated with BDK binding. In this study, we investigated the changes in plasma concentrations of Zucker diabetic fatty(ZDF), liver BDK activity and development, and the effects of liver disease on the development of abnormal glucose metabolism, which is a representative disease of type 2 diabetes mellitus. Type 2 diabetes mellitus plasma concentrations were high at 9 weeks and low at 18 weeks. Plasma BCAA concentrations are intentionally higher than normal Lean fat levels and weekly differences. The activity and quality of Fatty's liver BDK were significantly lower at 9 weeks than at 18 weeks. Liver BCKDH complex activity was intentionally lower at 9 and 18 weeks than at 18 weeks. Fatty status ( % of active enzyme) is low in the liver. The change of plasma concentration and liver BDK quality and activity was consistent, indicating the possibility of regulating (promoting) the development of plasma BDK. At 9 weeks, the activity of Fatty liver BDK was lower than that at 18 weeks. The activity of BCKDH complex was lower than that at 9 weeks. The possibility of regulating the activity of BCKDH complex by factors other than BCKDH was also indicated.