口蓋裂の発生機序を解明する新たなアプローチ

口唇・口蓋は顎・顔面・口腔において最も高頻度で出現する先天異常の一つである。しかし、その発生の分子機構の多くは不明である。唇顎口蓋裂の生じる原因の一つとして、口蓋突起の癒合不全が挙げられる。上皮で覆われた口蓋突起が癒合するには、癒合予定部位の上皮が取り除かれなければならない。このメカニズムとして、従来、アポトーシス、上皮の遊走、上皮から間葉への移行などが考えられてきた。最近、我々は、この機構がFgfシグナリングとRunx転写因子群による上皮間葉相互作用によって制御されていることを、我々は見出した。そこで、本研究は、この新たに見出した分子機構を基に、実験的口蓋癒合モデルを作成し、口蓋癒合に関わる細胞機構、分子機構について検討を行った。その結果、我々は口蓋を半側除去した器官培養系を確立し、口蓋突起の癒合予定部の上皮がどのような表面性状の変化を観察することに成功した。そして、癒合予定部の口蓋上皮は、実際の癒合の有無に関わらず消失し、間葉組織が露出することを見出した。さらに、このような癒合予定部の口蓋上皮の挙動は上顎第一臼歯相当部よりも前方部においては生じないことも見出し、口蓋の癒合は、癒合部の前後軸において異なる分子機構が働いていることを明らかにした。また、この実験系で、Fgf18タンパクが異所性にSnailを誘導することを見出し、上皮が消失する過程においてEMT(上皮間葉転換)が関与する可能性を示す所見を得た。これらの基盤的な所見をもとに、さらに口蓋癒合のメカニズムを明らかにする予定である。

口唇・口蓋は顎・顔面・口腔において最も高頻度で出現する先天異常の一つである。しかし、その発生の分子機構の多くは不明である。唇顎口蓋裂の生じる原因の一つとして、口蓋突起の癒合不全が挙げられる。上皮で覆われた口蓋突起が癒合するには、癒合予定部位の上皮が取り除かれなければならない。このメカニズムとして、従来、アポトーシス、上皮の遊走、上皮から間葉への移行などが考えられてきた。最近、我々は、この機構がFgfシグナリングとRunx転写因子群による上皮間葉相互作用によって制御されていることを、我々は見出した。そこで、本研究は、この新たに見出した分子機構を基に、実験的口蓋癒合モデルを作成し、口蓋癒合に関わる細胞機構、分子機構について検討を行った。その結果、我々は口蓋を半側除去した器官培養系を確立し、口蓋突起の癒合予定部の上皮がどのような表面性状の変化を観察することに成功した。そして、癒合予定部の口蓋上皮は、実際の癒合の有無に関わらず消失し、間葉組織が露出することを見出した。さらに、このような癒合予定部の口蓋上皮の挙動は上顎第一臼歯相当部よりも前方部においては生じないことも見出し、口蓋の癒合は、癒合部の前後軸において異なる分子機構が働いていることを明らかにした。また、この実験系で、Fgf18タンパクが異所性にSnailを誘導することを見出し、上皮が消失する過程においてEMT(上皮間葉転換)が関与する可能性を示す所見を得た。これらの基盤的な所見をもとに、さらに口蓋癒合のメカニズムを明らかにする予定である。