Molecular mechanism of drug tolerance in dormant mycobacteria and identification of the drug target

休眠分枝杆菌耐药的分子机制及药物靶点的鉴定

• 批准号: 21590486
• 负责人: MATSUMOTO Sohkichi
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Osaka City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21590486/
• 关键词: 感染症; 結核; 薬剤耐性; 増殖; イソニアジド; 薬剤; 化学療法; 潜在性結核; 休暇; KatG; 抗酸菌; 休眠

Tuberculosis is deadly infectious diseases found worldwide and remains a leading public health problem. Although isoniazid(INH) is a key drug for the treatment of tuberculosis(TB), tolerance against INH that causes prolonged treatment duration is a concern for effective TB chemotherapy. INH is a prodrug and is activated by the mycobacterial enzyme, KatG. We have shown that mycobacterial DNA-binding protein 1(MDP1), which is a histone-like protein conserved in mycobacteria, negatively regulates KatG transcription and leads to phenotypic tolerance to INH in mycobacteria. Mycobacterium smegmatis deficient for MDP1 exhibited increased expression of KatG and showed enhanced INH activation compared to the wild-type strain. Expression of MDP1 was increased in the stationary phase and conferred growth phase-dependent tolerance of M. smegmatis to INH. Regulation of KatG expression is conserved among M. smegmatis and Mycobacterium tuberculosis complex. Artificial reduction of MDP1 in Mycobacterium bovis BCG was shown to lead to increased KatG expression and susceptibility to INH. These data demonstrate the phenotypic tolerance mechanism to INH of mycobacteria by a histone-like protein.

结核病是全球发现的致命传染病，仍然是领先的公共卫生问题。尽管异烟肼（INH）是治疗结核病（TB）的关键药物，但对INH的耐受性会导致延长治疗持续时间，这是有效TB化学疗法的关注点。 INH是一种前药，并被分枝杆菌酶（Katg）激活。我们已经表明，分枝杆菌DNA结合蛋白1（MDP1）是一种在分枝杆菌中保守的组蛋白样蛋白，对KATG转录负调节，并导致分枝杆菌对INH的表型耐受性。与野生型菌株相比，Smegmatis缺乏MDP1的分枝杆菌表现出增加的Katg表达，并显示出增强的INH激活。 MDP1的表达在固定相中增加，并赋予Smegmatis对INH的生长相依赖性耐受性。 KATG表达的调节是在Smegmatis和结核分枝杆菌中保守的。牛肉分枝杆菌BCG中MDP1的人为减少已显示导致KATG表达和对INH的敏感性增加。这些数据证明了通过类似组蛋白的蛋白质对分枝杆菌INH的表型耐受性机制。

项目成果

Clinical practice for the diagnosis of latent mycobacterium tuberculosis infection

潜伏结核分枝杆菌感染诊断的临床实践

• 发表时间: 2010
• 作者: Osada-Oka M;Hirayama Y;Kitada S;Tateishi Y;Maekura R;Sugimura H;Koide Y;Kobayashi K;Matsumoto S
• 通讯作者: Matsumoto S

結核菌感染における制御性T細胞の関与

调节性 T 细胞参与结核分枝杆菌感染

• 发表时间: 2010
• 作者: 尾関百合子;菅原勇;岡真優子;小林和夫;松本壮吉
• 通讯作者: 松本壮吉

Growth inhibition of HeLa cell by internalization of Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guerin (BCG) Tokyo.

通过内化牛分枝杆菌卡介苗 (BCG) 东京来抑制 HeLa 细胞的生长。

• 发表时间: 2009
• 期刊: Cancer Cell Int 9
• 作者: Kitamura;A.;S.Matsumoto.;et al.
• 通讯作者: et al.

Molecular mechanisms of latent tuberculiosis infection(LTBI) and development of diagnosis of LTBI

潜伏性结核感染（LTBI）的分子机制及LTBI诊断进展

• 发表时间: 2010
• 作者: Yanagisawa N;Haruta I;Kikuchi K;Shibata N;Yagi J;松本壮吉
• 通讯作者: 松本壮吉

結核菌の増殖制御機構と結核制圧戦略

结核分枝杆菌的生长控制机制及结核病控制策略

• 发表时间: 2011
• 作者: 岡真優子;合田亘人;曽我朋義;尾関百合子;小林和夫;松本壮吉;岩尾洋;松本壮吉
• 通讯作者: 松本壮吉