胆管細胞癌に有用な低酸素標的抗癌剤の開発

开发可用于胆管细胞癌的缺氧靶向抗癌药物

基本信息

批准号：
21590847
负责人：
清水一郎
金额：
$ 1.83万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

【目的】ジフェニレンヨードニウム(DPI)は、活性酸素の最大産生源であるNAD(P)Hオキシダーゼ発現の特異的阻害剤で、肝細胞の保護作用と線維産生担当細胞である肝星細胞の活性化を阻止して肝線維化を抑制する。本化合物は肝癌細胞に対するin vivoとin vitroの実験で制癌作用を発揮するだけでなく、ヒトがんパネル実験で大腸癌、胃癌、肺癌、メラノーマにも制癌作用を発揮する新規抗癌剤である可能性があり2007年8月国内特許出願した(特願2007-226635)。本研究では、抗癌治療に強い抵抗性を示す予後不良の胆管細胞癌に対して、低酸素誘導機序阻害を標的として本化合物の制癌効果と安全性を明らかにし、臨床応用への道を切り開く。【方法】DPI修飾化合物誘導体を無酸素環境下と常酸素環境下において胆管細胞癌細胞株に添加して、細胞増殖抑制効果(制癌感受性)をhuman tumor clonogenic assayを用いて測定し、早期アポトーシス増強効果を蛍光顕微鏡を用いて検討した。同時に、ラット正常肝細胞に対する合成DPI誘導体の細胞障害性をMTTアッセイで測定した。これらの検討の中から胆管細胞癌に最も制癌作用を発揮し、最も正常肝細胞の障害性を示さない誘導化合物を選び出した。【成績】DPI修飾化合物誘導体の中で、構造中心にヨードを持つ2-nitrobenziodolium(NBD)や3,7-dinitrodibenziodolium(DBD)が常酸素環境下よりも無酸素環境下でより強く、胆管細胞癌細胞株(HuH28)に対して制癌感受性を示し、早期アポトーシス増強効果を示した。一方で正常肝細胞に対する合成DPI誘導体の細胞障害性は弱かった。【結語】DPI修飾化合物誘導体の中でも構造中心にヨードを持つ化合物に、胆管細胞癌に対して有効な制癌効果が期待できる可能性が示唆された。しかも、常酸素環境下よりも無酸素環境下でより強く発揮する可能性があり、その他の多くの癌に対しても有効である可能性も示唆された。

目的：二苯基二氧化碳（DPI）是NAD（P）H氧化酶表达的特异性抑制剂，这是活性氧的最大来源，并通过阻断肝细胞的保护作用和肝细胞的激活来抑制肝纤维化，该细胞是负责纤维化的细胞。这种化合物不仅在体内和体外实验中对肝癌细胞产生抗癌作用，而且还可能是一种新型的抗癌剂，它在人类癌症小组实验以及结肠癌，胃癌，肺癌，肺癌和黑色素瘤中发挥抗癌作用，并于8月2007年8月（日本专利专利应用2007-266665）。这项研究靶向抑制缺氧诱导的机制，以揭示该化合物在胆管细胞癌中的癌症功效和安全性，预后较差，这表现出对抗癌治疗的强烈抵抗力，从而铺平了临床应用的途径。方法：在缺氧和正常的氧气环境下将DPI修饰的化合物衍生物添加到胆管细胞癌细胞系中，并使用人性肿瘤的抑制作用（抗癌敏感性）使用人类肿瘤的生成分析测量，并使用增强的早期腹膜症的作用，使用荧光微米传中检查了增强的早期膜片。同时，正常大鼠肝细胞上合成DPI衍生物的细胞毒性由MTT分析确定。在这些研究中，选择了对胆管细胞癌表现最大的抗癌作用的诱导化合物，并且选择了正常肝细胞的最小损伤。 [Results] Among the DPI-modified compound derivatives, 2-nitrobenziodolium (NBD) and 3,7-dinitrodibenziodolium (DBD), which have iodine at the center of the structure, were stronger in an anoxic environment than in an ordinary oxygen environment, and were more susceptible to the bile duct cell carcinoma cell line (HuH28), showing an effect of enhancing早期凋亡。另一方面，正常肝细胞上合成DPI衍生物的细胞毒性较弱。 [结论]在DPI修饰的化合物衍生物中，已经提出结构中心的碘化合物可能对胆管细胞癌具有有效的抗癌作用。此外，它在缺氧环境中可能比在普通的氧气环境中更强烈地施加，并且还建议它可能对许多其他癌症有效。